《JPGN Reports》：Ultrasound findings associated with neonatal acute liver failure secondary to gestational alloimmune liver disease: A case series
编辑推荐：
目的：妊娠同种免疫性肝病（gestational alloimmune liver disease，GALD）是新生儿急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）的首要病因，推测其源于母体暴露于胎儿肝细胞表面表达的抗原，引发母胎同种免疫攻击及补
目的：妊娠同种免疫性肝病（gestational alloimmune liver disease，GALD）是新生儿急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）的首要病因，推测其源于母体暴露于胎儿肝细胞表面表达的抗原，引发母胎同种免疫攻击及补体级联激活。尽管采取了最大限度的药物治疗，部分患儿仍需肝移植（liver transplantation，LT）方能存活。及时识别至关重要。超声（ultrasound，US）是急性肝衰竭中首选的影像学检查手段，其结果常为非特异性表现。目前需要更多超声征象以促进及时诊断。研究人员报告了2018年至2025年间在得克萨斯儿童医院（Texas Children's Hospital，TCH）收治的以妊娠同种免疫性肝病继发急性肝衰竭就诊的新生儿病例系列。
方法：本研究经贝勒医学院国际审查委员会（Baylor College of Medicine International Review Board）批准（编号H40231）。对2018年至2025年的病历、影像学资料及活检结果进行回顾性分析。使用通用电气LOGIQ E10超声设备。
结果：所有4例妊娠同种免疫性肝病患儿在超声上均呈现四项共同征象：静脉导管（ductus venosus，DV）广泛开放、右门静脉（portal vein，PV）细小、右门静脉血流反向以及数不胜数的肝脏病灶。
结论：研究人员的超声征象可用于提示临床对妊娠同种免疫性肝病的怀疑并加速治疗。
论文解读
一、研究背景与研究目的
新生儿急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）是一种罕见但具有高发病率和死亡率的疾病，常见病因包括病毒感染、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）、线粒体肝病以及妊娠同种免疫性肝病（gestational alloimmune liver disease，GALD）。其中，GALD是新生儿急性肝衰竭的首要病因，其发病机制推测为母体暴露于胎儿肝细胞表面表达的致敏抗原，引发母胎同种免疫攻击及补体级联激活，进而导致发育中的肝细胞受损，临床表现可为急性肝衰竭或肝硬化。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）显示肝外铁沉着或颊黏膜活检阳性均提示GALD。治疗手段包括双倍容量换血治疗（double volume exchange transfusion，DVET）和静脉注射免疫球蛋白G（intravenous immunoglobulin G，IVIG）。尽管经过药物治疗，仍有部分新生儿需要肝移植（liver transplantation，LT）才能存活。
及时识别GALD至关重要，因为治疗延迟可能导致不可逆的肝损伤甚至死亡。超声（ultrasound，US）是急性肝衰竭中首选的影像学检查手段，但其结果往往缺乏特异性，可能包括肝实质回声异常、“星空征”及胆囊壁水肿等表现。在HLH中，超声表现可能包括腹水、门静脉周围回声增强、胆囊壁增厚及肝脾肿大。线粒体肝病可能表现为肝脏脂肪变性。既往病例系列曾在GALD的影像学检查中观察到静脉导管（ductus venosus，DV）持续开放，值得注意的是，DV在大多数健康婴儿出生后第一周内通常关闭。然而，目前仍缺乏更多超声征象以促进GALD的及时诊断。因此，本研究的目的是报告2018年至2025年间在得克萨斯儿童医院（Texas Children's Hospital，TCH）收治的4例GALD继发急性肝衰竭新生儿的超声特征，并与非GALD病因所致急性肝衰竭新生儿的超声表现进行比较。
二、研究方法
本研究经贝勒医学院国际审查委员会批准（编号H40231），对2018年至2025年的病历、影像学资料及活检结果进行回顾性分析。超声检查使用通用电气LOGIQ E10设备，采用至少15兆赫或更高频率的线性高频探头以识别肝脏病灶，超声图像由接受过专科培训的儿科放射科医师进行解读。为比较4例GALD病例的超声表现，研究人员根据研究人员的回忆选取了一组同样于2019年至今因急性肝衰竭接受过超声检查的新生儿作为对照队列，且明确纳入GALD以外诊断的患儿。
三、研究结果
3.1 病例呈现
3.1.1 患者1：患儿出生于36周，小于胎龄且小头畸形。出生后出现低血糖、高胆红素血症及转氨酶升高。颊黏膜活检显示腺泡细胞铁沉积，铁蛋白为2770 ng/mL。感染相关检查及全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）均为阴性。超声显示DV开放、右门静脉（portal vein，PV）细小、右PV及DV远端的左PV血流反向，以及数不胜数的肝脏病灶。患儿接受IVIG和DVET治疗，但因体型过小被拒绝移植。
3.1.2 患者2：患儿出生于34周，出现脐带出血，实验室检查显示肝酶升高及凝血功能障碍。因怀疑GALD，给予IVIG和DVET治疗但无临床改善。颊黏膜活检阴性，铁蛋白为1230 ng/mL，感染检查阴性，WGS显示ABCB4和SKIC2基因存在致病性变异。超声显示DV开放、右PV细小、右PV血流反向、脐静脉开放及数不胜数的肝脏病灶。患儿于出生后16周转至其他机构并接受肝移植。鉴于诊断工作中缺乏肝外铁沉着，诊断仍存在不确定性。
3.1.3 患者3：患儿出生于36周，出现高胆红素血症及凝血功能障碍，接受IVIG和抗生素治疗。出生第2天颊黏膜活检显示唾液腺腺泡上皮细胞铁沉积，提示GALD。铁蛋白为5520 ng/mL。感染检查阴性，WGS未见异常，但存在HFE、PCCA和TNFRSF1A基因的多个变异。超声显示DV开放、右PV细小、右PV及DV远端左PV血流反向，以及肝脏病灶。患儿于出生后8周接受肝移植。
3.1.4 患者4：新生儿出生于39周，出生时出现全身水肿、凝血功能障碍、低白蛋白血症，超声显示腹水及肝实质回声不均匀。出生后数日内超声心动图显示双向动脉导管未闭、室间隔扁平、卵圆孔未闭伴左向右分流及右心室压力升高，提示肺动脉高压。MRI显示甲状腺肝外铁沉积，提示GALD。给予IVIG及DVET治疗但无临床改善。铁蛋白为4180 ng/mL。感染检查及全外显子组测序均为阴性。超声显示DV开放、右PV细小、右PV及DV远端左PV血流反向，以及肝脏病灶。患儿于出生后3周行心导管检查，显示肺血管阻力正常，于出生后4周接受肝移植。
3.2 对照队列：研究人员报告了5例非GALD病因所致急性肝衰竭新生儿。患者A为播散性单纯疱疹病毒2型感染，超声显示肝实质不均匀伴结节样轮廓、胆囊壁水肿，DV未开放，PV大小正常。患者B为PRF1基因复合杂合变异导致的家族性HLH，超声显示肝肿大及门静脉周围水肿增加，脾脏外观正常，DV未开放，PV大小正常。患者C为尸检疑似HLH，超声显示胆囊水肿、门静脉周围回声增强或肝脏“星空征”表现，DV开放，PV大小正常。患者D为OTC缺乏症，超声显示肝实质回声不均匀，DV开放，脾脏及PV外观正常。患者E为婴儿血管瘤，超声显示巨大血管瘤、肝肿大、导管开放及脾脏外观正常。
四、讨论与结论
讨论：GALD已在横断面影像学、组织病理学及特定生化标志物方面得到描述。迄今为止，除DV开放外，尚未描述其他超声表现。值得注意的是，患者2因颊黏膜活检阴性而存在一定的诊断不确定性，但鉴于急性肝衰竭且遗传学及感染检查均无异常，GALD仍为首要鉴别诊断。GALD是一个难以在短时间内做出的诊断。评估过程对新生儿存在障碍，因其体型导致血容量有限。MRI和活检需要麻醉，存在风险，且需要转运依赖体外肝脏支持系统和血管活性药物的危重患儿。超声具有可行性，研究人员观察到其具有GALD特征的实质和血管表现，有助于促进早期临床怀疑。研究人员在GALD患者中观察到的超声征象组合在病毒感染、HLH、尿素循环障碍及婴儿血管瘤等其他病因所致急性肝衰竭的新生儿中均未出现。
实质超声表现包括肝脏病灶。组织学上，GALD被描述为存在实质新生小管、缺乏成熟肝细胞及肝纤维化。虽然这些发现小于超声所能分辨的范围，但研究人员推测这些微观特征的组合在超声上表现为肝实质的紊乱扭曲，呈现为无数肝脏病灶和结节。
血管表现包括门静脉系统异常及DV开放。DV开放曾被描述为GALD患儿中缓解门静脉压力升高的病理生理性尝试。研究人员推测，由于没有其他急性肝衰竭病因始于子宫内肝细胞的选择性破坏并随后发展为门静脉高压，因此DV持续开放可能是GALD的特征。门静脉系统的异常特征可能源于导致DV保持开放的相同病理生理机制。研究人员提出两种可能的机制：其一，虽然肝门血流通常通过主PV维持，但肝内门静脉血流因纤维化而遇到阻力，转而通过DV这一低阻力路径改道；通过细小的右肝内PV的血流减少阻碍了其发育，从而解释了超声上其细小的表现。其二，GALD中肝脏和PV未能正常发育，血流被分流至其他途径，即通过DV。
如前所述，Tsai等人的研究此前已将DV开放确定为GALD的一个特征，但未报告研究人员在病例系列中观察到的征象组合。研究人员推测，由于Tsai等人的研究已超过15年，得益于更新的软件和技术产生了更灵敏的肝脏成像，研究人员在GALD患者中观察到了门静脉系统和肝实质的额外发现；此外，该研究未说明所使用的超声类型，限制了直接比较的可能性，而本研究使用的是通用电气LOGIQ E10，该设备于2018年才投入使用，晚于其病例系列。高频探头识别了肝脏病灶，而Tsai等人的研究未提及此类设备。
本研究的一个局限性在于未设置完整的对照样本，因此这些特征可能并非GALD所独有。未来需要更大规模新生儿队列的前瞻性研究来验证研究人员的发现。
结论：研究人员的超声征象组合可用于提示临床对GALD的怀疑并加速治疗。所有新生儿在超声上均呈现四项共同特征：DV广泛开放、右PV细小、右PV血流反向以及数不胜数的肝脏病灶。
