《Obesity Reviews》：Trends and Approaches in Obesity and Overweight Research Focused on White Adipose Tissue and Browning: A Bibliometric Study
全球肥胖率的上升加剧了科学界对脂肪组织生物学的关注，尤其是对白色脂肪组织（white adipose tissue, WAT）褐变机制的研究。本项文献计量学研究描绘了2011年至2025年5月期间肥胖、超重与WAT褐变研究领域的演进历程、结构特征及新兴方向。研究数据来源于Web of Science、Scopus和PubMed，并采用VOSviewer、Bibliometrix和Biblioshiny工具进行分析。研究共识别出2106篇出版物，且在过去十年间发文量显著激增。美国、中国及若干欧洲国家在发文量和被引频次方面均居于领先地位。研究识别出具有影响力的期刊，凸显了分子生物学、内分泌学与代谢研究之间的跨学科合作。关键词共现与趋势主题分析表明，产热作用（thermogenesis）、线粒体活性、转录调控及脂肪细胞分化构成核心主题，而近期研究热点已转向组学方法、自噬、肠道菌群、细胞外囊泡、免疫调控及神经内分泌通路。尽管取得了重大机制性进展，现有文献仍以临床前研究为主，且米色脂肪细胞对人类全身能量消耗的贡献似乎有限。总体而言，该领域已从产热脂肪细胞的识别，逐步演进为对脂肪组织可塑性与器官间通讯的整合性认知，但临床转化与长期验证仍面临重大挑战。
1 引言
肥胖已成为21世纪最紧迫的全球健康问题之一。其以脂肪过度蓄积为特征，显著增加2型糖尿病、心血管疾病及非酒精性脂肪性肝病等多种代谢性疾病的风险。脂肪组织在肥胖病理生理中发挥核心作用，尤其是白色脂肪组织（WAT），其不仅是能量储存库，更是全身代谢稳态的关键调节者。
在肥胖状态下，WAT发生显著的结构与功能重塑，包括脂肪细胞肥大与增生。慢性能量摄入过量及脂质过度蓄积是脂肪细胞肥大的主要驱动因素，最终导致脂肪组织扩张。这些变化与脂肪细胞功能障碍、胰岛素抵抗及促炎微环境的形成密切相关。除炎症外，脂肪组织破坏还表现为组织缺氧、细胞外基质重塑、血管化受损及免疫细胞浸润。线粒体功能障碍同样是肥胖中脂肪细胞损伤的关键特征，包括线粒体生物合成减少、氧化磷酸化能力下降、脂肪酸氧化受损及活性氧产生增加。这些变化导致脂肪因子表达与分泌失调，进而引起全身代谢紊乱，并加剧氧化还原失衡与代谢灵活性丧失。
近年来，脂肪组织的产热潜力受到广泛关注，尤其是通过激活棕色脂肪组织（brown adipose tissue, BAT）及WAT褐变。BAT特化于非颤抖性产热，其机制依赖于高线粒体含量及解偶联蛋白1（uncoupling protein 1, UCP1）的表达，从而以热能形式耗散能量。在人类中，冷适应已被证实可募集产热脂肪组织并增加非颤抖性产热。相比之下，支持运动诱导及生物活性化合物诱导WAT褐变的证据主要来源于实验与临床前研究。这一过程被称为褐变（browning），涉及表达UCP1的米色或brite脂肪细胞的出现，并伴随线粒体生物合成及氧化能力的增强。然而，支持这些效应的机制性证据多源自临床前模型，人类研究结果则更为异质且效应较弱。重要的是，功能性褐变依赖于完整的线粒体氧化能力、完整的生物能量学及有效的抗氧化防御系统。因此，在代谢功能障碍的脂肪组织中，脂肪细胞进行有效产热褐变的能力可能受损。此外，将褐变及UCP1表达与人类代谢改善相关联的证据不如临床前模型一致，凸显了审慎解读其转化意义的重要性。
促进WAT褐变与能量消耗增加、胰岛素敏感性改善及脂质蓄积减少相关，尤其在实验模型中，使其成为对抗肥胖及相关代谢疾病的一个有前景但仍存争议的治疗靶点。因此，近年来关于影响WAT褐变及BAT激活的机制、通路及干预措施的研究迅速扩展。
鉴于该领域日益增长的研究兴趣与不断增加的文献体量，对WAT褐变与肥胖相关研究趋势、关键贡献者及新兴方法进行系统性梳理十分必要。
因此，本研究旨在对脂肪组织褐变的现有科学文献进行全面分析，以揭示其演进历程、识别最具影响力的出版物，并勾勒潜在未来方向。本研究采用文献计量学分析以支持这一综合分析。
2 方法
2.1 科学出版物检索方法
本研究开展了一项覆盖自首批文献发表至2025年5月的纵向分析。检索关键词选定为：'Obesity' OR 'Overweight'；AND 'WAT' OR 'White Adipose Tissue*'；AND 'Browning' OR 'Beiging'。研究选取PubMed、Scopus及Web of Science（WOS）作为学术文献数据库。检索式针对各数据库进行调整，均选择'All Fields'。最终，WOS（n=1598）、Scopus（n=1739）及PubMed（n=1502）的检索结果被采用。所有数据以.txt格式导出以供后续分析。利用每篇文章的DOI进行去重筛选，共识别出2106篇独立文献，并统一转换为单一元数据格式，移除2733篇重复文献。研究收集了全部可用元数据要素，包括标题、发表年份、摘要、关键词、作者、期刊及其他相关组成部分。
2.2 数据分析
本研究采用文献计量学分析作为方法论，该技术因其处理文献数据的能力而被广泛用于理解研究领域的结构与动态。文献计量分析使用R Studio（版本4.3.2）中的Bibliometrix和Biblioshiny工具完成，同时采用VOSviewer软件（版本1.6.20）处理和可视化文献数据图谱，部分图表和分析使用Python模块（版本3.7）。研究将发文量和被引量最高的15个国家确定为最具相关性的国家，并对多种资助来源进行了评估。基于各学科发文量，识别出10个最具相关性的WOS学科类别。发文量和被引量最高的20种期刊被认定为相关期刊。基于总被引频次（total citations, TC）选出20篇最具相关性的出版物。研究还分析了55个最具相关性机构随时间变化的合作网络，重点关注至少出现10次不同来源的机构。
对于所有关键词，研究识别出50个最显著的关键词，其最低出现频次为50次。标题与摘要中提取的词汇采用类似方法处理。此外，对摘要词汇的30个三元词组进行了多重对应分析，并对近几年来作者关键词进行了主题趋势分析。
3 结果
3.1 出版趋势与国家的总体分析
分析涵盖2011年至2025年5月的出版物，包括1556篇原创论文和341篇综述，其余为其他类型文献。在此期间，年增长率为32.05%，每篇文献的平均被引频次为36.72次，共涉及68个国家。图1展示了年度发文量、年均总被引量及发文量和被引量贡献最高的国家。发文量逐步增长，2016年和2023年出现暂时放缓，而较早发表的文献（尤其是2012年）累积了最高的引用影响力。
中国（29.7%）和美国（20.5%）占所有出版物的一半以上，其次是西班牙（8%）和韩国（5.4%）。美国以34.1%的被引份额领先，其次是中国（18.9%）、西班牙（7%）和韩国（4.6%）。发文量与引用排名总体一致，但法国和印度相对于其发文量表现出较低的引用率。
中国国家自然科学基金提供了最大份额的资助（22%），其次是美国卫生与公众服务部和美国国立卫生研究院（各占16%）。西班牙政府和欧盟各占5%，其他相关资助方包括NIDDK（美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所）以及日本和韩国的国家机构。
3.2 最具相关性的学科类别、出版商与期刊
按WOS学科类别分析，79.2%的出版物集中于10个类别。其中，内分泌与代谢领域占比最高，约为总数的17.3%，其次是生物化学与分子生物学（15.3%）。细胞生物学约占9.1%，营养与膳食学占8.3%，药理学与药学约占6.5%。其他相关类别，包括医学（研究与实验）、食品科学与技术、生理学、多学科科学及化学（多学科），各贡献约4%。
在出版商方面，排名前五的出版商约占出版物的70%。Elsevier以26.2%领先，其次是Springer Nature（17.6%）和MDPI（11.1%）。Wiley占9.3%，Frontiers Media SA贡献5.9%。其他相关出版商包括Taylor and Francis和美国生理学会，但其贡献显著较低。
共有608种期刊至少发表了一篇相关主题的文章。值得注意的是，发文量前20的期刊占总出版物的34%（表1）。其中，发文量最高的期刊为《International Journal of Molecular Sciences》（n=82；MDPI）和《Molecular Metabolism》（n=63；Elsevier），其次是《Frontiers in Endocrinology》（n=48；Frontiers）。表1还展示了被引量最高的期刊。其中，《Cell Metabolism》（Cell Press）尤为突出，总被引量达4865次，其次是《Diabetes》（美国糖尿病协会）和《Cell Reports》（Cell Press），总被引量分别为2701次和2314次。值得注意的是，有16种期刊同时出现在发文量最高和引用量最高的排名中。
3.3 最具相关性的机构与出版物
研究共识别出9099位作者，来自3103个不同组织。哈佛医学院是产出最高的机构，发表134篇论文，其次是中国科学院（n=101）、哈佛大学（n=96）、CIBER——生物医学研究网络中心（n=91）和加州大学系统（n=90）。其余机构发文量均少于80篇。图2展示了按发文量排名的前55个最具相关性机构随时间变化的合作网络。该网络不断演进，中国科学院成为最大的节点，反映出其高发文量和广泛的合作。其他突出节点，尤其在早期年份，包括西班牙的CIBEROBN和美国的哈佛大学。近年来网络进一步扩展，纳入了郑州大学和江南大学等机构。中国机构之间以及西班牙中心之间存在较强合作，而美国机构则与欧洲和亚洲伙伴保持联系。中国也已成为国际合作的主要枢纽。
最后，表2列出了被引量最高的20篇出版物，其中Fisher等人发表的“FGF21 regulates PGC-1α and browning of white adipose tissues in adaptive thermogenesis”位居首位。
3.4 关键词分析与研究热点
研究共识别出8132个关键词，其中118个出现频次超过50次。此外，从标题和摘要中提取了34,830个独特词汇，约310个出现频次超过50次。图3总结了关键词及标题与摘要中提取词汇的分析结果，包括高频关键词的共现图谱。术语“obesity”在网络中占据中心位置，反映了其在领域中的核心作用。其与“metabolism”、“thermogenesis”、“adipose tissue”及“insulin resistance”的广泛联系，反映了该领域的病理生理复杂性及其与多种代谢过程的紧密关联。主题聚类围绕外围呈放射状排列。橙色聚类汇集了与肥胖密切相关的生理和病理过程，包括“inflammation”、“browning”和“diet-induced obesity”，并与其他聚类显示出紧密联系。紫色聚类聚焦于WAT和人类研究，包含“humans”、“human”和“beige adipocyte”等术语。相比之下，黄色聚类代表实验领域，重点强调动物模型，如“mouse”、“animal experiment”、“gene expression”和“unclassified drug”等术语所示。
图4展示了标题和摘要中高频词汇的共现图谱。术语“irisin”、“group”和“rat”作为网络中的突出节点出现。分析揭示了两个聚类。紫色聚类汇集了与实验设计和分子定量相关的技术术语，包括“protein level”、“ppar gamma”和“pgc”。橙色聚类与临床意义联系更紧密，包括“BMI”、“diabetes mellitus”、“cancer”、“miRNA”和“hormone”。
图5A展示了摘要中高频三元词组的多重对应分析，在二维空间中阐释了其语义关系。位于右象限的橙色聚类与能量代谢和脂肪组织生理学相关，而左上象限的紫色聚类则包含与细胞和转录调控相关的分子及遗传学术语。
最后，图5B展示了近期的趋势主题分析。诸如“obesity”、“browning”、“thermogenesis”和“brown adipose tissue”等术语在2020–2021年间尤为突出，反映了对能量调节及白色向产热脂肪组织转化的生理和分子机制的持续关注。2022–2023年的较新趋势包括“gut microbiota”、“NAFLD”和“mitochondrial dynamics”等术语出现频率增加，表明研究转向系统性机制，同时日益关注AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）和信号转导/药物效应等分子术语。“mice”、“inbred C57BL/6”和“aerobic exercise”等术语的持续存在，进一步证实了动物模型和干预性研究在该领域的核心地位。
4 讨论
4.1 时间趋势与领域进展
文献计量分析显示，自2011年以来，关于肥胖、WAT和褐变的科学产出持续增长，2012年因高被引奠基性研究而出现显著跃升。值得注意的是，Fisher等人（1223次引用）确立了FGF21在适应性产热中的作用，而Bordicchia等人（701次引用）提供了人类皮下脂肪中米色脂肪细胞的早期证据。这些研究促进了产热和代谢相关主题在关键词共现分析中的整合，标志着从对棕色样脂肪细胞的描述性观察，向涉及PGC-1α和PRDM16等调节因子的分子框架的转变。
32%的年增长率与代谢疾病研究兴趣的增加及将WAT视为活跃内分泌器官而非单纯能量储存库的概念转变相吻合。Cinti等人表征了WAT库中的棕色样脂肪细胞，而Wu等人随后确立了“米色脂肪细胞”的概念及其在小鼠和人类中的产热作用。
后续研究扩展了这些机制性见解，表明二十碳五烯酸通过FFAR4依赖性信号促进产热，而白藜芦醇通过AMPKα1激活诱导WAT褐变。这些研究共同加强了产热、能量消耗和脂肪细胞可塑性研究的分子基础。
尽管领域持续扩展，这些趋势应在肥胖中脂肪组织功能障碍的病理生理背景下加以解读。肥胖脂肪组织以线粒体损伤、氧化能力降低、氧化应激和慢性炎症为特征，可能限制有效的褐变。由于产热激活需要完整的线粒体功能、UCP1活性和氧化还原平衡，这种代谢受损的环境可能限制其治疗相关性。
尽管领域整体增长，2016年和2023年观察到发文量下降。这些波动可能反映对WAT褐变转化潜力的更广泛重新评估，而非单一外部因素（如GLP-1受体激动剂日益突出）所致。实验和临床证据表明，米色脂肪组织对人类全身能量消耗的贡献有限，促使对该领域治疗相关性采取更审慎的态度。此外，重度肥胖中UCP1表达增加提示，褐变可能代表对脂肪组织应激的适应性反应，通过轻度解偶联减轻缺氧和氧化还原失衡，而非作为主要代谢驱动因素。
4.2 地域不对称性与国际影响力
中国在WAT褐变研究中的发文量领先（29.7%），并得到中国国家自然科学基金（NSFC）的支持，而美国在被引量方面排名第一（34.1%），表明其具有更高的可见性和影响力。两国合作日益增强，这可能促进知识交流并加速该领域研究进展。
除这两个领先国家外，西班牙、德国、意大利和韩国也作出了显著贡献。然而，一些高产出国家（包括法国和印度）的引用率相对较低，可能反映其在出版物可见性和国际合作方面的差异。
4.3 学科重点、编辑集中度与科学可见性
WAT褐变研究集中于《内分泌与代谢》、《生物化学与分子生物学》和《细胞生物学》领域，在临床期刊中的代表性有限，反映了实验研究与临床转化之间持续存在的差距。
出版产出同样高度集中：少数出版商主导该领域，20种期刊占总出版物的三分之一。这种集中可能提高有影响力研究的可见性，但也可能限制地域和主题多样性。
4.4 机构网络：领导力集中
该领域由一小部分高产出机构主导，这些机构嵌入成熟的国家研究生态系统之中。
领先贡献来自资金充足的机构，包括哈佛医学院、中国科学院和哈佛大学，它们依托强大的中美研究网络及广泛的双边合作。这一模式既反映了大量研究资源的可及性，也反映了对肥胖和产热研究的战略优先安排。尽管这些网络支持专业知识和生产力，但其集中性可能限制更广泛的地域和科学视角。
4.5 主题结构与概念演进
4.5.1 总体格局与网络结构
关键词共现和多重对应分析展示了一个高度整合的概念网络，其中“obesity”作为中心节点，连接代谢、产热、炎症和胰岛素抵抗等多个领域。这些联系凸显了肥胖的多因素性质，并强调了脂肪组织生物学与关键代谢通路之间的密切相互作用。主题聚类表明，基于临床前模型的机制研究与针对人类生理和治疗干预的转化研究之间保持平衡。
4.5.2 奠基性高影响力研究
引用分析识别出三项塑造了WAT褐变研究概念和方法论基础的里程碑式研究。除高被引量外，这些研究还引入了继续影响脂肪组织可塑性和代谢调控研究的实验模型和生物学概念。
其中，Wang QA等人率先开发了AdipoChaser小鼠模型，揭示冷暴露期间皮下WAT的褐变主要源于米色脂肪细胞的从头分化，而非成熟白色脂肪细胞的转分化。这些发现凸显了脂肪组织的库特异性可塑性及其对代谢适应和治疗靶向的意义。Smemo等人通过将肥胖相关变异与IRX3调控及其对脂肪储存、脂肪细胞产热、能量平衡和肥胖风险的影响联系起来，重新定义了FTO位点的功能意义。
最后，Bartelt等人通过证明白色脂肪可响应环境和激素刺激而获得产热性米色脂肪细胞，巩固了诱导性WAT褐变的概念。其工作将褐变定位为增强适应性产热和代谢健康的潜在策略，尽管其临床转化仍不确定。
4.5.3 巩固领域
在这一格局中，irisin作为一种参与WAT褐变的肌因子受到广泛关注，强化了肌肉-脂肪组织串扰在全身能量稳态中的相关性，并成为近年来最具活力的研究主题之一。irisin现已作为连接运动生理学、脂肪因子信号和产热调节的巩固性纽带，而非新兴主题。
近期研究考察了irisin介导的肌肉-脂肪信号、通过PPARγ激动剂和FGF21类似物的药理学调节，以及肠道菌群来源代谢物对WAT产热基因表达的影响。这些通路共同说明了从单一因子褐变模型向整合性多器官调节网络的转变。
4.5.4 新兴领域：方法学进展与新调节因子
组学方法，尤其是转录组学，与基因表达谱分析、线粒体功能和代谢重编程相关术语的关联日益紧密，共同定义了一个新兴主题领域。这些发现表明，染色质和线粒体动力学作为褐变能力关键决定因素的认识正在增长。
自噬相关术语与线粒体动力学和产热调节通路同时出现，将细胞质量控制机制和代谢应激反应与适应性产热联系起来。
肠道菌群相关术语出现在近期趋势主题中，与代谢物信号和能量稳态并列，支持菌群-脂肪组织轴作为调控产热激活的更广泛调节网络组成部分的出现。
尽管早期研究表明菌群耗竭可促进WAT褐变并改善代谢结局，但后续研究发现其可能损害冷暴露期间的UCP1依赖性产热，该效应可部分被丁酸盐恢复。肠道菌群还可能影响间歇性禁食的结局，而间歇性禁食已被证明可促进米色脂肪细胞形成并改善肥胖、胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。这些差异可能反映实验设计、模型特征和生理背景的不同，凸显了阐明菌群对WAT褐变和能量代谢贡献的必要性。
4.5.5 当前研究——“热点话题”
文献计量格局的演进表明，近年来研究兴趣日益多样化。尽管早期研究主要集中于irisin和FGF21等经典产热调节因子，近期文献和趋势主题分析指向对细胞外囊泡、免疫调节和神经内分泌肽在脂肪组织可塑性中作用的日益关注。在这些新兴神经内分泌调节因子中，spexin最近被证实可通过JAK2-STAT3信号改善肥胖相关代谢改变并促进WAT褐变。甘丙肽及相关肽类也代表了肥胖研究中日益增长的关注领域，但其对WAT褐变的具体贡献尚不明确。这一转变表明，褐变正日益被认识为一个高度动态的多系统过程，受细胞可塑性、器官间通讯和环境信号调控，而非仅由经典产热效应因子驱动。
5 未来展望与研究空白
未来研究应聚焦于弥合分子见解与临床应用之间持续存在的差距，特别是通过设计良好的转化研究评估WAT褐变在人类中的长期疗效和安全性。尽管文献中确定的若干候选介质，包括irisin、多酚类物质（如白藜芦醇）及其他微生物来源的生物活性化合物（如丁酸盐），在实验模型中显示出有前景的产热效应，但其作用机制、长期疗效和临床相关性仍知之甚少。
第二个优先方向是更好地表征脂肪组织褐变的系统性调控。文献计量格局中的日益增多的证据支持器官间通讯的参与，包括肠-脂肪轴、细胞外囊泡介导的信号及其他多器官代谢网络。同样，将多组学方法与功能和临床研究相结合，对于识别适用于精准医学的稳健生物标志物至关重要。
主题图谱显示，临床前和实验术语的密度高于人类转化研究，凸显了机制证据与临床验证之间持续存在的不平衡。尽管旨在评估替尔泊肽对BAT活性和WAT褐变影响的TABFAT人体试验代表了向临床转化的重要一步，但必须批判性地认识到，米色脂肪在人类肥胖中的能量贡献仍然有限。
因此，未来研究应将褐变纳入更全面的治疗方法，将GLP-1/GIP激动剂等药物干预与包括饮食和运动在内的生活方式干预相结合。
最后，未来研究还应认识到褐变并非普遍有益。尽管产热激活通常被视为肥胖中的有利策略，但在癌症恶病质或严重烧伤等高分解代谢状态下，其可能成为适应不良，过度的能量消耗可加剧组织消耗。这种情境依赖性作用表明，该领域的未来不仅在于刺激褐变，还在于根据疾病状态和代谢表型决定何时促进、调节甚至抑制褐变。
6 研究局限性
本项文献计量研究的一个局限性是对最具相关性作者的分析受到姓名歧义的影响。其他研究也报告了类似困难，尤其是在某些姓氏常见的地区。在本研究中，区分中国籍作者尤为困难。文献计量工具无法根据姓氏和姓名首字母区分作者，导致某些作者的生产力和引用量被高估。因此，研究决定不呈现可能导致混淆的结果。
7 结论
本项文献计量分析表明，WAT褐变研究已从产热脂肪细胞的识别，演进为对肥胖中脂肪组织生物学的全面系统性理解。该领域已从描述分子调节因子转向研究涉及器官间通讯、免疫调节、代谢和组织可塑性的相互关联通路。
研究结果凸显了一个以中国和美国为主导的合作性研究格局，日益增多的国际贡献支持了该领域的快速扩展。同时，文献的主题结构揭示，尽管取得了重大机制性进展，将褐变策略转化为人类肥胖的有效疗法仍是一项重大挑战。
总之，本研究提供了WAT褐变研究的知识结构、新兴研究方向及转化机会的全面概述，为引导未来研究和临床相关治疗策略的开发提供了框架。
