《Nature Cardiovascular Research》：Gut microbiome shifts in chronic systolic heart failure are associated with disease severity and clinical improvement
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慢性心力衰竭（HF）的肠道菌群贡献仍未明确。研究人员对非缺血性心肌病所致慢性收缩性HF成人患者（n=59）和健康参与者（n=50）进行了整合微生物组与宿主多组学分析，部分病例包括纵向采样。研究表明，HF患者抗炎双歧杆菌（Bifidobacterium）耗竭，短
慢性心力衰竭（HF）的肠道菌群贡献仍未明确。研究人员对非缺血性心肌病所致慢性收缩性HF成人患者（n=59）和健康参与者（n=50）进行了整合微生物组与宿主多组学分析，部分病例包括纵向采样。研究表明，HF患者抗炎双歧杆菌（Bifidobacterium）耗竭，短链脂肪酸（SCFA）生物合成潜力降低，同时微生物组–免疫系统相互作用发生改变。纵向分析显示，较高的双歧杆菌丰度与临床改善相关。多组学整合将吲哚-3-丙酸（IPA）——一种具有心脏保护作用的肠道代谢物——优先列为候选机制性连接因子。研究人员证实双歧杆菌物种可在体外产生IPA，且循环IPA水平与较轻的HF严重程度相关。总之，这些发现定义了慢性收缩性HF中的肠道菌群改变，确定了疾病严重程度和轨迹的候选微生物组生物标志物，并提示微生物来源的代谢物可作为潜在治疗靶点。
慢性收缩性心力衰竭（HF）影响约670万美国成年人，患病率预计还会上升。尽管治疗有所进展，HF仍伴随较高发病率和死亡率；即使规范管理，HF轨迹仍差异很大，驱动进展的机制尚不完全清楚，限制了个体化预测和治疗。肠道菌群与人类健康广泛关联，并在HF病理生理中被涉及。慢性HF与菌群紊乱有关，包括潜在病原体扩张、抗炎微生物减少，以及短链脂肪酸（SCFA）生物合成通路降低和脂多糖（LPS）生物合成通路富集。动物模型显示微生物代谢物影响HF生理，但人类HF中菌群与病理生理的机制性联系仍不清楚，既往研究多规模小、横断面、缺乏功能分析。为此，研究人员对非缺血性心肌病（NICM）相关慢性收缩性HF患者开展整合肠道菌群和宿主多组学分析，并对部分患者进行纵向采样和临床随访，以鉴定与HF相关的分类和功能菌群特征。该论文发表在《Nature Cardiovascular Research》。
研究人员从斯坦福心肌病门诊招募59名NICM相关慢性收缩性HF患者，并将iPOP研究中的50名健康参与者作为对照。主要技术方法包括：对粪便DNA进行全基因组鸟枪法宏基因组测序（Kraken/Bracken和HUMAnN），以评估菌群分类和功能通路；对宿主血浆进行非靶向代谢组学、靶向脂质组学、针对肠道微生物代谢物的靶向代谢组学；用76重Luminex免疫panel检测血清细胞因子；并结合临床实验室指标。对26例HF患者平均6个月后重复多组学采样；51例获取平均27个月电子病历随访数据。使用线性混合效应模型、PERMANOVA、GSEA、MelonnPan代谢物预测和机器学习分类；并在体外培养19株双歧杆菌进行靶向代谢物定量。
研究结果如下。
1. 慢性HF与健康人的肠道菌群分类组成不同。粪便宏基因组测序显示，慢性HF患者菌群α多样性降低，β多样性整体不同。HF中Lachnospiraceae、Bifidobacteriaceae科及Bifidobacterium、Anaerostipes、Anaerobutyricum、Lachnospira、Blautia属耗竭，Sutterella和Prevotella富集。大多数差异丰度物种在HF中减少，提示与SCFA产生和抗炎相关的菌群丢失。
2. 功能分析显示慢性HF的SCFA生物合成潜力降低。菌群通路组成在队列间显著不同。SCFA生物合成和甲醛解毒通路在HF中耗竭，LPS生物合成通路富集。基因集富集分析（GSEA）确认发酵和甲醛解毒通路广泛下调，脂质代谢、叶酸和嘌呤核苷酸生物合成上调。MelonnPan预测丁酸和丙酸水平降低。
3. 慢性HF中循环吲哚-3-丙酸降低。靶向代谢组学显示循环SCFA和吲哚-3-乳酸（ILA）无差异，而具有心脏保护作用的色氨酸微生物代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）在HF中显著降低。
4. 慢性HF改变菌群–免疫系统相互作用模式。细胞因子单指标差异较温和，但菌群–细胞因子相关模式在队列间差异很大；精氨酸和鸟氨酸生物合成通路与HF患者循环肿瘤坏死因子（TNF）呈负相关，在健康对照中呈相反模式；高丰度者C反应蛋白较低。
5. 肠道菌群通路可区分慢性HF与健康状态。机器学习模型中，完整多组学模型曲线下面积（AUC）=0.95，仅菌群通路AUC=0.94；前50个特征中32个为菌群特征，包括Bifidobacterium、Lachnospira及甲烷生成和甲醛解毒通路。
6. 肠道菌群类群和通路与慢性HF严重程度及临床结局相关。Butyricimonas与不良临床结局和较高右室收缩压（RVSP）相关；Bifidobacterium与较轻心肌病（左室扩大和右室功能障碍较轻）相关；l-赖氨酸生物合成III通路（PWY-2942）与不良结局和左室扩大相关；预测的丁酸产生与较轻HF相关。
7. 地高辛与慢性HF中肠道菌群改变相关。地高辛与Ruminococcaceae科相关，可能由Faecalibacterium prausnitzii驱动；利尿剂和盐皮质激素受体拮抗剂未发现显著关联。
8. 肠道菌群代谢物与慢性HF严重程度相关。76种细胞因子中36种与至少一项严重程度指标相关。较高IPA与较低不良结局风险、较低NYHA分级和NT-proBNP相关。胆汁酸显示广泛关联：多种结合型胆汁酸（如甘氨胆酸）与更严重HF相关，未结合/结合胆汁酸比值与较轻HF相关。
9. Bifidobacterium丰度与HF随时间改善相关。纵向分析中，Bifidobacterium属及其物种B. longum、B. breve、B. pseudocatenulatum与纽约心脏协会（NYHA）分级改善相关；Desulfovibrio与左室射血分数（LVEF）改善负相关。长期随访也显示Bifidobacterium与NYHA改善相关。
10. Bifidobacterium物种在体外产生IPA。19株双歧杆菌中大多数分泌乙酸和ILA，一部分也产生IPA，支持Bifidobacterium与HF生理之间存在代谢联系。
该研究整合宿主多组学、宏基因组测序、详细临床数据和纵向采样，发现慢性NICM相关HF的菌群分类和功能特征，并鉴定与严重程度和轨迹相关的微生物特征。局限性包括单中心、人群以白人和男性为主、队列间粪便采集方法不同、药物混杂等。研究结论可翻译为：在这项对NICM相关慢性HF的多组学研究中，通过部分患者的纵向采样和临床随访，研究人员定义了HF相关的分类和功能肠道菌群特征，并确定了与HF严重程度相关的菌群特征。在慢性HF中耗竭的Bifidobacterium与随后的临床改善直接相关。研究人员发现循环IPA（一种具有心脏保护作用的肠道菌群代谢物）与较轻的HF表型和临床改善相关。多种Bifidobacterium物种在体外产生IPA，提示Bifidobacterium可能影响HF生理和疾病进展的合理机制。未来应开展Bifidobacterium益生菌补充的临床研究，以验证其作为HF改善的生物标志物并评估其作为HF生理活跃贡献者的潜在作用。
