《Nature Genetics》：Single-nucleus atlas of cell-type specific genetic regulation in the human brain
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常见疾病的遗传风险变异体主要位于非编码调控区域，并通过调控基因表达发挥作用。虽然大体组织（bulk tissue）研究已阐明调控遗传学和疾病相关遗传学的共享机制，但这些机制的细胞特异性在很大程度上仍未得到探索。在此，研究人员提出一个全面的人类前额叶皮层基因表达
常见疾病的遗传风险变异体主要位于非编码调控区域，并通过调控基因表达发挥作用。虽然大体组织（bulk tissue）研究已阐明调控遗传学和疾病相关遗传学的共享机制，但这些机制的细胞特异性在很大程度上仍未得到探索。在此，研究人员提出一个全面的人类前额叶皮层基因表达遗传调控单核多祖先图谱（single-nucleus multi-ancestry atlas），包含来自1,384名不同祖先供体的560万个细胞核。通过跨越八种主要细胞类群（cell class）和27种亚类（subclass）的多分辨率分析，研究人员鉴定了14,258个基因的遗传调控，其中981个在类群水平显示出细胞类型特异性调控效应，857个在亚类水平显示出该效应。与基因调控和疾病性状相关的遗传变异体的共定位分析（colocalization）发现了新的细胞类型特异性基因，这些基因与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、精神分裂症（schizophrenia，SCZ）和其他疾病有关，而在大体组织分析中无法检测到这些基因。单核水平的动态遗传调控分析鉴定了2,073个基因，其调控效应随发育轨迹而变化，这些轨迹是根据供体的广泛年龄范围推断出来的。研究人员还发现了1,655个具有反式调控效应（trans-regulatory effect）的基因，揭示了基因表达的远距离调控。这一高分辨率图谱提供了对人类大脑细胞类型特异性调控架构的深刻见解，并为理解神经精神疾病和神经退行性疾病的遗传基础提供了新的机制性靶点。
人类大脑由具有不同生物学功能、细胞相互作用和神经精神及神经退行性疾病遗传风险贡献的多种细胞类型组成。大规模全基因组关联研究（GWAS）鉴定的风险变异大多位于非编码区，通常通过调控基因表达发挥作用。基于大体组织（bulk tissue）的研究虽已揭示调控遗传学与疾病遗传学的共享机制，但无法解析这些机制在不同细胞类型中的差异。单细胞及单核RNA测序（snRNA-seq）技术为在多种细胞类型中无偏研究遗传调控变异提供了手段，但现有调控图谱在样本量、遗传多样性、核数和测序深度方面仍有局限，限制了对稀有细胞类型及其疾病作用的覆盖。因此，研究人员构建了大规模、多祖先、高分辨率的单核遗传调控图谱。
研究人员利用PsychAD数据集中1,384名多祖先供体（35.6%为非欧洲血统）的背外侧前额叶皮层（DLPFC）标本，进行单核RNA测序，获得560万个高质量的细胞核，并注释为8个主要细胞类群和27个亚类。通过多分辨率表达数量性状位点（eQTL）分析，研究人员鉴定了14,258个受遗传调控的基因，其中981个在类水平、857个在亚类水平表现出细胞类型特异性调控效应；整合疾病GWAS的共定位分析发现了多个仅在单核水平可检测的疾病相关基因；动态eQTL和反式eQTL分析分别揭示了基因调控随发育时间的变化及远程调控机制。该图谱为理解神经精神疾病和神经退行性疾病的遗传机制提供了新靶点。研究成果发表于《Nature Genetics》。
在技术方法上，样本来自美国三个脑库：人类脑采集核心（HBCC）、拉什阿尔茨海默病中心（RADC）和西奈山医学院（MSSM）。研究人员对DLPFC组织进行snRNA-seq，经质量控制得到560万核并注释到8类/27亚类；采用线性混合模型和固定效应meta分析检测顺式eQTL（cis-eQTL）；使用CAVIAR进行精细定位；通过分层连锁不平衡评分回归（S-LDSC）和介导表达评分回归（MESC）评估遗传力富集与介导；使用coloc/moloc进行共定位；应用多变量贝叶斯meta分析（mashr）和复合检验鉴定细胞类型特异效应；利用UMAP的成熟轨迹（UMAT）方法构建发育拟时间轨迹，并用负二项混合模型（NBMM）检测动态eQTL；通过trans-eQTL分析和中介分析解析反式调控网络。
**人类大脑基因表达的遗传调控**：研究人员在类水平和亚类水平分别进行cis-eQTL作图，发现eGene数量在不同细胞类型间差异显著。兴奋性神经元类最多（10,913个），内皮细胞最少（414个）；亚类中，第2/3层端脑内兴奋性神经元（EN_L2_3_IT）有8,812个，第6b层兴奋性神经元（EN_L6B）仅1,683个。eGene检出数量随细胞丰度和平均测序深度的增加而上升，与bulk整合分析的效应量一致性也随丰度升高。统计精细定位后，95%可信集大小中位数在类水平为10–22个变异，亚类水平为10–30个变异。细胞类型特异的开放染色质区域（OCR）在对应细胞类型的lead eQTL变异周围富集，支持调控程序的细胞类型特异性。
**神经精神与神经退行性疾病的细胞类型和性状特异性见解**：S-LDSC
