《Nature Medicine》：Evorpacept plus trastuzumab, ramucirumab and paclitaxel in HER2-positive gastric cancer: a randomized phase 2 trial
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Evorpacept可阻断CD47-信号调节蛋白α（signal regulatory protein α，SIRPα）之间的相互作用，从而增强抗体依赖性细胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）
Evorpacept可阻断CD47-信号调节蛋白α（signal regulatory protein α，SIRPα）之间的相互作用，从而增强抗体依赖性细胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）。在ASPEN-06研究的II期部分（一项多中心、开放标签、随机II/III期研究）中，127例既往接受过治疗、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）过表达的晚期胃癌/胃食管交界处癌患者被随机分配至evorpacept联合曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗和紫杉醇（evo+TRP；n=63；新鲜HER2+活检，n=22）组或TRP单药组（n=64；新鲜HER2+活检，n=26）。主要终点为研究者评估的客观缓解率（objective response rate，ORR）。ORR的主要分析设计旨在评估ORR是否超过历史30%基准（雷莫西尤单抗/紫杉醇）[在意向治疗（intent to treat，ITT）人群中检验效能为80%，在ITT亚群（基于曲妥珠单抗治疗后“新鲜”活检确定HER2过表达）中检验效能为50%]，以及相对于TRP在ITT人群和ITT亚群中分别提高≥8.0%和≥9.7%。关键次要终点包括盲态独立中心审查（blinded independent central review，BICR）评估的ORR、研究者或BICR评估的缓解持续时间（duration of response，DOR）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）及安全性。研究人员还进行了事后生物标志物分析，包括评估治疗疗效与保留HER2状态（通过新鲜肿瘤活检HER2阳性或循环肿瘤DNA分析中的基因扩增定义）及肿瘤样本中CD47表达的相关性。研究者评估的ORR在ITT人群中为40.3%（evo+TRP）对26.6%（TRP），在新鲜活检HER2+亚组中为54.8%对23.1%。ITT人群和新鲜活检HER2+亚组的ORR差异（13.7%和31.7%）均超过了预设阈值，达到了两个主要目标之一；然而，与历史基准（30%）相比，ITT人群（40.3%；P=0.0949，单侧）和新鲜活检HER2+亚组（54.8%；P=0.030，单侧）的ORR未达到预设的统计学成功标准（单侧α=0.025）。虽然evo+TRP组血液学毒性更为常见，但总体安全性相似。总之，在晚期胃癌/胃食管交界处癌中，evo+TRP显示了令人鼓舞的疗效和可管理的安全性。ClinicalTrials.gov注册号：NCT05002127。
**研究背景与现存问题**
CD47是一种在先天免疫系统中发挥重要检查点作用的跨膜蛋白，在多种肿瘤类型中呈不同程度过表达，同时也在造血细胞等健康细胞表面表达。CD47通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（signal regulatory protein α，SIRPα）结合，传递抗吞噬信号，从而阻止细胞被先天免疫系统清除。肿瘤细胞可通过过表达CD47来逃避吞噬和清除。尽管阻断CD47–SIRPα相互作用可抑制抗吞噬信号并促进抗体依赖性细胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP），但仅阻断该相互作用尚不足以产生最大抗肿瘤活性，还需要巨噬细胞通过Fcγ受体结合提供促吞噬信号。
Evorpacept是一种高亲和力工程化融合蛋白，包含SIRPα的N端D1结构域与人IgG1经修饰的非活性Fc域。非活性Fc域的设计旨在减轻其他抗CD47药物（如magrolimab）观察到的脱靶CD47靶向ADCP毒性。在HER2阳性（HER2+）胃癌中，将evorpacept与具有活性Fc域的肿瘤抗原特异性单克隆抗体（如曲妥珠单抗）联合，可通过CD47阻断减少抗吞噬信号，增强抗癌抗体诱导的促吞噬信号，从而提高ADCP效率。临床前研究显示，evorpacept联合曲妥珠单抗在胃癌小鼠模型中较曲妥珠单抗单药显著抑制肿瘤生长。I期ASPEN-01研究中，evorpacept联合曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗和紫杉醇（TRP）在既往经治胃癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，客观缓解率（objective response rate，ORR）达72.2%。当前HER2+胃癌/胃食管交界处（gastroesophageal junction，GEJ）癌的标准治疗包括一线曲妥珠单抗联合化疗±帕博利珠单抗，二线或三线可选择雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RP）或德曲妥珠单抗。然而，既往曲妥珠单抗治疗后部分晚期或复发胃癌患者可出现HER2表达丢失，保留HER2+状态可能对治疗选择至关重要。
**研究内容与结论**
ASPEN-06是一项国际多中心、随机、开放标签的II/III期研究，其II期部分旨在评估evorpacept联合TRP（evo+TRP）对比TRP单药，作为HER2+晚期胃癌/GEJ癌患者二线或三线治疗的疗效和安全性。主要终点为研究者评估的ORR，预设两个主要目标：一是ORR超过历史30%基准（RP），二是在ITT人群和新鲜活检HER2+亚组中ORR较TRP分别提高≥8.0%和≥9.7%。结果在ITT人群中，evo+TRP组ORR为40.3%对TRP组26.6%，ORR差异13.7%超过预设8.0%阈值；在新鲜活检HER2+亚组中，ORR为54.8%对23.1%，差异31.7%超过预设9.7%阈值，满足了两个主要目标之一。但与历史基准30%相比，ITT人群（P=0.0949，单侧）和新鲜活检HER2+亚组（P=0.030，单侧）均未达到预设统计学标准（单侧α=0.025）。中位缓解持续时间（duration of response，DOR）在ITT人群和新鲜活检HER2+亚组中均为15.7个月对7.6个月。中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）在ITT人群中为7.5个月对7.4个月，在新鲜活检HER2+亚组中为9.0个月对7.4个月。安全性方面，血液学毒性在evo+TRP组更常见，但总体安全性相似。事后生物标志物分析显示，保留HER2+疾病（通过新鲜活检或循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）中ERBB2基因扩增定义）且CD47高表达（≥5%肿瘤细胞膜CD47免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）3+染色）的患者获益最显著，ORR达63.6%对23.1%，中位PFS为19.5个月对7.0个月（风险比（hazard ratio，HR）0.38）。该研究证明了evorpacept联合TRP在晚期胃癌/GEJ癌中的临床活性，并提示CD47表达和保留HER2+状态是潜在的疗效预测生物标志物。论文发表在《Nature Medicine》。
**主要关键技术方法**
研究人员采用了以下关键方法：1）随机对照II期试验设计，采用Simon两阶段设计，随机分组通过随机最小化法平衡基线特征；2）主要终点为研究者依据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）v.1.1评估的ORR，同时设置盲态独立中心审查（blinded independent central review，BICR）进行二次评估；3）生物标志物分析采用Guardant360全面基因组分析平台检测ctDNA中ERBB2基因扩增；4）肿瘤组织CD47蛋白表达通过免疫组织化学（IHC）检测（克隆EPR21794），并由病理学家对手工评分；5）采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线、Youden指数和最大似然法确定CD47高表达的候选截断值；6）疗效分析使用Kaplan–Meier法、分层Cox回归模型和逻辑回归模型。样本来自10个国家49家学术和社区医疗机构，共127例患者。
**研究结果**
**试验设计**：2022年2月28日至2024年1月22日期间，共筛选236例患者，其中127例在10个国家49家机构入组。患者随机接受evo+TRP（n=63）或TRP单药（n=64）。中位随访7.8个月。基线特征在组间均衡，中位年龄64岁，男性占81.1%，亚洲人占48.8%，原发肿瘤部位为胃者占72.4%，82.7%的患者IHC 3+ HER2过表达，73.2%的患者为二线治疗。事后分析数据截至2025年5月15日，120例（94.5%）患者有可评估ctDNA样本，86例（67.7%）检出ERBB2基因扩增；47例（37.0%）有新鲜HER2+活检；95例（74.8%）通过新鲜活检或ctDNA确定为保留HER2+疾病。
**疗效**：在主要分析（数据截点2024年5月24日）中，ITT人群ORR为40.3%对26.6%，新鲜活检HER2+亚组为54.8%对23.1%。两组ORR差异（13.7%和31.7%）超过预设阈值，达到主要目标之一。但与历史基准30%相比未达到统计学显著。中位DOR为15.7个月对7.6个月。中位PFS在ITT人群为7.5个月对7.4个月，新鲜活检HER2+亚组为9.0个月对7.4个月。OS数据尚不成熟。更新分析（数据截点2025年5月15日）结果与主要分析一致，OS在两组相似（ITT人群HR 1.07，新鲜活检HER2+亚组HR 1.05）。
**安全性**：任意级别治疗期间不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs）在两组均为100%。最常见的TEAEs为中性粒细胞计数降低/中性粒细胞减少（69.8%对55.6%）、贫血（58.7%对38.1%）和腹泻（41.3%对36.5%）。≥3级TEAEs发生率分别为90.5%和79.4%。发热性中性粒细胞减少症发生率分别为3.2%和7.9%。5级TEAEs发生于12例（9.5%）患者。总体安全性特征与TRP方案已知安全性一致。
**事后生物标志物分析-基线HER2状态评估**：亚组分析显示，保留HER2+疾病患者的抗肿瘤活性可能更显著。在保留HER2+患者中（新鲜活检或ctDNA定义），evo+TRP较TRP单药的ORR分别为：新鲜活检HER2+亚组59.1%对24.0%，ctDNA HER2+亚组48.8%对25.6%，新鲜活检或ctDNA HER2+亚组48.9%对25.0%。三个亚组中evo+TRP的ORR 95%置信区间均排除了历史对照的30%。中位DOR在新鲜活检或ctDNA HER2+亚组为15.7个月对9.1个月（HR 0.59）。
**CD47表达作为预测性生物标志物的评估**：在保留HER2+且CD47高表达（≥5%肿瘤细胞膜IHC3+，CD47-high，n=48）的患者中，evo+TRP较TRP单药在所有疗效终点均呈改善趋势：ORR为63.6%对23.1%，中位DOR为25.5个月对8.4个月（HR 0.27），中位PFS为19.5个月对7.0个月（HR 0.38），OS的HR为0.66。在CD47低表达（CD47-low，n=42）患者中，未观察到evorpacept联合治疗的临床获益，ORR为36.4%对30.0%，PFS的HR为1.48。在无保留HER2+证据的患者中（n=32），无论CD47表达水平如何，均未观察到evorpacept获益。交互检验显示，CD47截断值对ORR（P=0.161）、PFS（P=0.006）和OS（P=0.039）的交互作用P值为描述性结果。CD47高表达在TRP单药组中呈现较短PFS（HR 1.42）和较短OS（HR 1.54）的趋势，与既往报道一致。
**讨论与结论**
研究人员观察到，evorpacept联合TRP在HER2过表达晚期胃癌/GEJ癌患者中显示出有前景的疗效，且安全性可管理。事后分析表明，临床获益在保留HER2+疾病且肿瘤高表达CD47的患者中显著富集，这与evorpacept通过CD47阻断增强曲妥珠单抗ADCP活性的机制一致。evorpacept独特的非活性Fc域设计使得促吞噬FcγR结合功能依赖于联合用药中的抗癌抗体，这为其与多种具有ADCP功能的肿瘤靶向抗体联合应用提供了理论依据。CD47表达被初步确定为潜在的预测性生物标志物，≥5% IHC3+的候选截断值可能为未来研究中的患者选择提供参考。研究的局限性包括开放标签设计、亚组样本量较小、新鲜活检比例较低、ctDNA用于定义HER2状态的探索性，以及CD47分析的事后性质。结论认为，evorpacept联合TRP可能作为保留HER2+疾病的晚期胃癌/GEJ癌患者的有效二线或三线治疗选择，且CD47高表达患者的获益可能更显著。该研究虽因策略性原因未进入III期阶段，但为进一步在CD47高表达和保留HER2+人群中开展前瞻性验证研究提供了依据，未来也可能探索evorpacept与新一代Fc功能完整的HER2靶向抗体（如zanidatamab）联合用于更早线治疗。
