隐球酵母中Hsp90化学-遗传相互作用网络的鉴定及其与毒力的关联

《npj Antimicrobials and Resistance》：Mapping the Cryptococcus neoformans Hsp90 genetic interaction network identifies Ypk1 and Pkh202 as client proteins of the molecular chaperone

　　

摘要

Hsp90 是一种高度保守的分子伴侣，通过稳定对真菌药物敏感性和毒力至关重要的蛋白质，协调真菌的应激反应。尽管靶向 Hsp90 网络中的真菌特异性成分是一种极具吸引力的治疗策略，但在隐球菌——免疫受损个体致命性脑膜炎的主要致病真菌中，Hsp90 的相互作用网络仍不为人所熟知。在此，我们对 C. neoformans 突变体文库进行筛选，寻找对 Hsp90 抑制剂呈现高敏感性的突变株。我们鉴定出 12 个 Hsp90 的化学-遗传相互作用子基因。其中 YPK1 编码一种激酶，我们证明该激酶与 Hsp90 及其上游激酶 Pkh202 在物理上存在相互作用。尽管 Hsp90 的耗竭会导致 Pkh202 蛋白不稳定，但并未降低 Ypk1 蛋白的丰度。此外，我们发现 Hsp90 的遗传相互作用子 CYC8 在感染小鼠模型中促进毒力。我们的研究结果界定了 Hsp90 遗传相互作用网络的组成部分，并首次揭示了 C. neoformans 中 Hsp90 的底物蛋白，揭示了 Hsp90 遗传相互作用子与该真菌病原体毒力之间的联系。