《Prostate Cancer and Prostatic Diseases》：PHI for adverse pathology and PHI density for upgrading: two complementary predictors in localized prostate cancer
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中文摘要翻译：背景：前列腺健康指数（PHI）已成为改善前列腺癌（PCa）检测的一种有前景的生物标志物。然而，其在根治性前列腺切除术（RP）中预测病理侵袭性方面的作用仍需进一步阐明。研究人员旨在评估PHI和PHI密度（PHId）预测接受机器人辅助RP患者不良病理
中文摘要翻译：背景：前列腺健康指数（PHI）已成为改善前列腺癌（PCa）检测的一种有前景的生物标志物。然而，其在根治性前列腺切除术（RP）中预测病理侵袭性方面的作用仍需进一步阐明。研究人员旨在评估PHI和PHI密度（PHId）预测接受机器人辅助RP患者不良病理特征及ISUP分级升级的能力。方法：研究人员开展了一项前瞻性、单中心观察性研究，纳入130例接受RP的患者。使用Access 2平台检测总PSA、游离PSA和p2PSA，并据此计算PHI和PHId。多变量Logistic回归模型评估PSA、PSA密度、PHI和PHId与两个预设终点的关联：（i）不良病理特征（pT≥3和/或pN1），以及（ii）从活检到RP的分级升级。模型根据DRE状态、PI-RADS评分和活检ISUP分级进行校正。采用AUC和DeLong检验评估判别能力。结果：PSA、PHI、PSA密度和PHId的中位数分别为6.21 ng/mL、58、0.15 ng/mL/cc和1.40。39%的病例存在不良病理特征，59%发生分级升级（排除活检ISUP 5级病例后）。PHI是不良病理特征的最强独立预测因子（OR 1.04；95% CI 1.02–1.07），模型准确度最高（AUC 0.86），且在PHI>40时风险急剧增加。PHId是唯一与分级升级独立相关的标志物（OR 1.54；95% CI 1.10–2.29），判别能力最佳（AUC 0.83），在PI-RADS 4–5病变患者中风险升高尤为明显。结论：PHI和PHId在局限性PCa中提供互补信息。PHI能准确识别存在不良病理扩展风险的患者，而PHId能有效捕获RP时分级再分类的概率。将这些生物标志物整合到患者评估中，可支持基于精准医学的决策，并有助于减少治疗不足。
论文解读文章：
**研究背景与问题**
前列腺癌（PCa）的诊断和管理在过去十年中经历了显著演变。多参数磁共振成像（mpMRI）的引入提高了临床显著性前列腺癌的检出率，同时减少了对临床无意义疾病的检测。然而，无意义疾病仍占所有确诊PCa的约8%，且PI-RADS解读的观察者间变异、3特斯拉MRI设备在多数中心的可及性有限等因素，仍然导致不必要的前列腺穿刺活检。活检相关并发症、患者焦虑以及国家医疗系统的经济负担促使研究者探索新型生物标志物。前列腺健康指数（PHI）作为最有前景的工具之一，最初被用作活检阳性的风险指数。2011年Catalona等开展的前瞻性双盲多中心病例对照研究显示，在PSA 2.0–10.0 ng/mL范围内，PHI在80–95%敏感性下对PCa检测的特异性显著高于PSA，且PHI升高与PCa风险增加4.7倍、活检显著性病变风险增加1.61倍相关。2012年，PHI获得FDA批准用于总PSA在4.0–10.0 ng/mL且直肠指检（DRE）阴性的50岁以上男性。此后，多项前瞻性多中心研究证实PHI在检测高级别PCa方面持续优于其单一组分，有助于限制不必要活检和过度诊断，同时极少漏诊侵袭性肿瘤。然而，PHI在已确诊PCa患者风险分层中的潜在价值此前尚未被充分研究。因此，研究人员旨在评估PHI和PHI密度（PHId）预测接受根治性前列腺切除术（RP）患者不良病理特征及ISUP分级升级的能力。
**研究设计与方法**
研究人员开展了一项前瞻性、单中心观察性研究，纳入2022年9月至2024年12月期间在意大利那不勒斯“Federico II”大学医院接受机器人辅助根治性前列腺切除术（RARP）的130例患者。所有患者术前均接受mpMRI检查，并采用系统穿刺联合MRI靶向穿刺的combined approach进行活检。纳入标准为总PSA在2–10 ng/mL之间且DRE阴性或可疑；排除既往恶性肿瘤病史、影响PSA水平的因素（近期手术、使用5-α还原酶抑制剂或3个月内急性尿路感染）以及诊断信息不全者。血清样本在RARP前即刻采集，3小时内处理并储存于?80°C，采血距活检的中位间隔约12周（范围8–14周）。使用Beckman Coulter Access 2免疫分析平台（DxI 800）以Hybritech校准方法定量总PSA（tPSA）、游离PSA（fPSA）和p2PSA，PHI计算公式为p2PSA/fPSA × √tPSA，PHId为PHI/前列腺体积，PSA密度（PSAd）为tPSA/前列腺体积。手术标本由一位具有15年经验的泌尿肿瘤病理医生根据2014年国际泌尿病理学会（ISUP）共识会议建议进行复核。研究终点包括：任何分级升级（从活检到RP的ISUP分级组增加）、ISUP 1–2升级至ISUP≥3（针对主动监测候选人群的临床相关阈值），以及不良病理特征（最终病理存在前列腺外扩展pT≥3和/或淋巴结受累pN1）。统计方法包括多变量Logistic回归（每个生物标志物单独作为主要预测因子建立四个模型），调整DRE状态、PI-RADS评分和活检ISUP分级（ISUP 1–2至≥3模型中因仅1例DRE阳性未校正DRE），使用受试者工作特征曲线下面积（AUC）和DeLong检验比较模型性能，并采用局部估计散点图平滑（LOESS）探索PHI与不良病理风险、PHId与分级升级风险的关系。分析使用R 4.1.0完成。
**研究结果**
**患者特征与病理分布**：中位PSA为6.21 ng/mL（IQR 4.72–8.04），中位PHI为58（IQR 44–74），中位PSAd为0.15（IQR 0.10–0.24），中位PHId为1.40（IQR 0.80–2.62）。125例（96%）患者MRI可见可疑病灶（PI-RADS≥3），19例（15%）DRE可疑。活检ISUP分级：1级占40%，2级占20%，3级占13%，4–5级占27%。最终病理显示：ISUP 1级占15%，2级占8%，3级占12%，4–5级占66%。47例（36%）存在前列腺外扩展（pT3），6例（5%）为pN1。
**不良病理特征（pT≥3和/或pN1）** ：51例（39%）存在不良病理特征。多变量分析中，仅PHI（OR 1.04；95% CI 1.02–1.07）和PSA（OR 1.28；95% CI 1.04–1.59）与不良病理显著相关。包含PHI的模型AUC为0.86，显著高于其他模型（≤0.78；DeLong检验p<0.05）。LOESS曲线显示，PHI<40时不良病理风险约为20%，而当PHI>40时风险急剧升高。
**分级升级**：74例（59%）发生任何分级升级，49例（39%）发生至少两个分级组的升级。52例活检ISUP 1级患者中33例（63%）在RP时发生升级；78例活检ISUP 1–2级患者中49例（63%）升级至ISUP≥3。多变量分析显示，仅PHId（OR 1.54；95% CI 1.10–2.29）与分级升级显著相关，包含PHId的模型AUC最高（0.83 vs ≤0.81，p<0.05）。按PI-RADS评分分层显示，PI-RADS 4–5患者中，升级风险随PHId升高从20%稳步增加至75%；而PI-RADS≤3患者中，PHId<2.5时风险约为40%，PHId>2.5时风险急剧上升。当仅纳入活检ISUP 1–2患者并以升级至ISUP≥3为终点时，仅PHI（OR 1.04；95% CI 1.01–1.07）和PHId（OR 2.43；95% CI 1.38–5.03）与结局显著相关，PHId模型AUC最高（0.81 vs ≤0.78，p<0.05）。
**结论与意义**
研究结果表明，PHI和PHId在局限性PCa中提供互补的预后信息。PHI是预测不良病理特征（前列腺外扩展和/或淋巴结受累）的最强独立标志物，AUC达0.86，且存在明确的临床决策阈值（PHI>40时风险陡增）。PHId则独立预测ISUP分级升级，对活检低估肿瘤侵袭性的风险具有良好的判别能力，特别是在PI-RADS 4–5病变患者中风险递增趋势明显，在PI-RADS≤3患者中PHId>2.5也提示高风险。这些发现支持将PHI和PHId整合到多变量预测模型或人工智能决策支持工具中，以改进主动监测候选者的筛选、减少过度治疗、优化影像和活检资源配置。PHI作为FDA批准、标准化程度高、可在常规免疫分析平台开展且成本效益良好的血液生物标志物，相比4Kscore、IsoPSA或基因组尿液检测具有实际优势。在临床实践中，PHI和PHId可帮助泌尿外科医生区分适合主动监测的患者与可能需要早期根治性治疗的患者，并识别可能需要强化术前分期（如淋巴结或远处转移评估）的高风险个体。研究局限性包括单中心样本量有限、活检后PSA波动可能引入测量变异性、按风险适应策略实施的盆腔淋巴结清扫导致部分pNx病例造成的验证偏倚、以及未评估长期临床终点（如生化复发、转移、生存质量）。未来需通过大规模前瞻性多中心试验验证PHI和PHId在主动监测人群中的决策阈值，并探索其与基因组学、影像组学和数字病理特征结合的机器学习预测框架，以实现精准的前列腺癌管理。
