异常显著性选择性与腹侧中脑至背侧而非腹侧纹状体的功能连接相关

《Schizophrenia》：Aberrant salience is selectively associated with ventral midbrain connectivity to the dorsal but not ventral striatum

　　

中文翻译（摘要）

背侧中脑-纹状体多巴胺通路在动物中编码显著性，但在人类中是否如此尚不清楚。中脑-纹状体多巴胺能过度活跃被假定会导致对普通刺激赋予异常增强的显著性，从而形成妄想和幻觉。虽然动物研究提示腹侧中脑-纹状体通路参与其中，但患者研究则提示背侧通路，这使得异常显著性的精确解剖定位仍不清楚。研究人员通过检查中脑-纹状体功能连接（functional connectivity，FC）来探究这些问题。研究人员获取了116名精神分裂症（schizophrenia，SCZ）患者和224名年龄、性别匹配的健康对照（healthy controls，HC）的静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）数据。主观异常显著性采用异常显著性量表（Aberrant Salience Inventory，ASI）进行评估。计算了六个纹状体种子区（双侧腹侧边缘、背侧执行和背侧感觉运动纹状体）与多巴胺能中脑体素（腹侧被盖区与黑质）之间的功能连接。研究人员检验了（1）沿前后轴和下上轴是否存在从腹侧到背侧的连接梯度；（2）诊断和ASI的主效应及其对连接的交互作用；以及（3）它们与精神病性症状的关联。前-后向和下-上向连接梯度均得到证实。在左侧前部中脑与腹侧边缘纹状体之间的连接中观察到显著的诊断主效应，SCZ组较HC组降低。在左侧前下中脑与背侧感觉运动纹状体之间的连接中，发现显著的诊断与ASI感觉分量表交互作用。该ASI分量表与阳性症状显著相关（所有经全族误差（family-wise error，FWE）完全校正后P < 0.05）。这些发现证明了人类中脑-纹状体存在从腹侧到背侧的梯度，并表明异常显著性的定位比先前假设的更为复杂。

论文解读：人类中脑-纹状体功能连接梯度及其与精神分裂症异常显著性的关系

**研究背景与目的**

显著性是指某一刺激是否特别显眼或重要。包括人类在内的动物会自动将注意力分配到环境中的显著刺激上，这有助于生存。既往动物研究表明，背侧中脑-纹状体多巴胺能神经元编码显著性。然而，目前鲜有研究探究人类中脑-纹状体是否存在类似的解剖功能定位。精神病性障碍（psychosis）是以妄想和幻觉等为特征的精神疾病，精神分裂症是最常见的精神病性障碍，据世界卫生组织2021年报告，其在伤残损失生命年中排名第18位，构成重大全球负担。关于精神病的精确机制尚不清楚，但异常显著性假说是最突出的病理生理学假说之一，该假说认为患者纹状体多巴胺能活动增高导致对日常生活刺激赋予过度的显著性，进而促成精神病性症状的形成。值得注意的是，动物研究对异常显著性的研究主要集中在多巴胺能中脑-纹状体的腹侧通路（从腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）到腹侧纹状体，即伏隔核），而近期人类正电子发射断层扫描（positron-emission tomography，PET）研究的荟萃分析却显示，与健康对照相比，精神分裂症患者的背侧联合区和感觉运动纹状体多巴胺水平升高，而腹侧边缘纹状体未出现该变化。因此，中脑-纹状体通路中究竟是腹侧还是背侧通路与精神病性障碍中的异常显著性相关尚不清楚。回答上述问题需考虑两个关键的解剖学因素：其一，与记录完整的皮质-纹状体通路平行组织不同，多巴胺能中脑-纹状体通路不仅存在平行连接，还包括沿腹侧-背侧轴的重叠连接；其二，四足动物与两足人类的大脑存在相对旋转，导致“腹侧”和“背侧”标签在物种间对应关系上存在不确定性。针对上述问题，研究人员将静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）的中脑-纹状体功能连接分析与主观异常显著性体验测量相结合，探究人类中脑-纹状体沿腹侧到背侧轴的功能连接组织形式，并检验背侧中脑-纹状体通路连接是否与精神分裂症患者的主观异常显著性体验相关。

**研究开展与结论**

研究人员招募了116名精神分裂症患者和224名年龄、性别匹配的健康对照，采集其静息态功能磁共振成像数据，采用异常显著性量表评估主观异常显著性体验，并计算六个纹状体种子区与多巴胺能中脑体素之间的功能连接。研究确认了沿前-后轴和下-上轴均存在从腹侧到背侧的中脑-纹状体连接梯度，证明人类存在与动物研究一致的经典梯度组织。研究还发现，精神分裂症患者左侧前部中脑（腹侧中脑）与腹侧边缘纹状体之间的功能连接较健康对照显著降低，提示中脑边缘系统低连接性。更为关键的发现是，诊断与ASI“感觉锐化”分量表之间存在显著交互作用，该交互作用定位于左侧前下中脑（腹侧中脑）与左侧背侧感觉运动纹状体之间的连接，而非腹侧纹状体相关连接。在健康对照中，感觉显著性体验与腹侧中脑-背侧纹状体功能连接呈正相关，而在患者中呈负相关，表现出病理性解耦联。此外，该ASI分量表与阳性症状及一般精神病理症状显著正相关，且回归分析显示该分量表在控制PANSS各症状得分后仍能独立预测连接强度。这些发现表明，精神分裂症中的异常显著性不仅涉及简单的连接增强或减弱，而是反映了多巴胺能显著性环路正常协调动力学的病理性破坏，有助于调和动物研究与人类影像研究之间的矛盾，并推进了异常显著性假说的发展。

**主要关键技术方法**

研究人员使用了以下主要技术方法：（1）采用包含FSL、FreeSurfer和ICA-FIX的先进预处理流程对rs-fMRI数据进行严格去噪；（2）利用牛津-葛兰素史克-伊马诺瓦纹状体连接图谱定义六个纹状体种子区，结合针对东亚人脑优化的VTA与黑质（substantia nigra，SN）掩膜，计算基于种子的功能连接；（3）采用ComBat方法对来自两台不同3-T磁共振扫描仪的数据进行协调，以消除扫描仪效应；（4）通过beta回归分析检验中脑-纹状体连接的下向和前向偏倚，以量化腹侧到背侧梯度；（5）使用基于排列的阈值自由簇增强（threshold-free cluster enhancement，TFCE）方法进行全族误差（FWE）校正的统计检验。样本来源为日本京都大学医院精神科及关西地区社区。

**研究结果**

**参与者的人口统计学与临床特征：** 研究人员招募了116名SCZ和224名HC，两组在年龄、性别、利手、教育和时间信噪比方面无显著差异，而病前智商和吸烟状态存在显著差异。SCZ组的三个ASI分量表得分和总分均显著高于HC组。

**中脑-纹状体经典腹侧到背侧连接梯度：** 标准第二层FC分析显示，双侧腹侧边缘纹状体与多巴胺能中脑广泛区域存在显著正连接，左侧背侧执行纹状体与左侧中脑散在区域存在显著正连接。下向/前向偏倚分析显示，沿下-上轴和前后轴均存在显著的线性梯度，即腹侧纹状体优先与中脑下部/前部连接，而背侧纹状体优先与中脑上部/后部连接，从而在群体水平上直接揭示了腹侧到背侧的功能连接梯度。

**精神分裂症患者腹侧中脑-腹侧边缘纹状体连接降低：** 诊断主效应分析显示，SCZ组左侧腹侧边缘纹状体与左侧前内侧多巴胺能中脑之间的功能连接较HC组显著降低。该效应在右侧半球未观察到，且与PANSS得分无显著相关。控制教育史、病前智商和吸烟状态后结果依然显著，且与药物剂量和病程无显著相关。

**腹侧中脑至背侧而非腹侧纹状体连接与诊断及感觉异常显著性的交互作用：** 诊断与ASI“感觉锐化”分量表之间存在显著交互作用，定位于左侧背侧感觉运动纹状体与左侧前下中脑之间的连接。事后分析显示，HC组该连接与感觉显著性呈正相关（r = 0.33），而SCZ组呈负相关（r = ?0.49），呈现交叉交互模式。该分量表与PANSS阳性症状、一般精神病理得分及总分均呈显著正相关。分层多重回归分析显示，在控制PANSS阳性、一般精神病理和总分后，“感觉锐化”分量表仍能显著预测中脑-纹状体连接强度，额外解释约20–24%的方差。然而，该连接的平均值本身与PANSS得分无直接相关。

**药物、病程、教育史、病前智商和吸烟状态的影响：** 上述显著结果在控制教育史、病前智商和吸烟状态后仍然显著，与抗精神病药物剂量（按氯丙嗪等价物计算）和病程无显著相关，表明结果并非由这些混杂因素驱动。

**敏感性分析：** 采用0 mm和4 mm平滑核的敏感性分析得到与主分析一致的结果，支持了主要发现的稳健性。

**讨论与结论**

本研究的讨论部分指出，经典腹侧到背侧连接梯度的发现首次为动物研究中详述的中脑-纹状体通路精细组织提供了人类定量证据。中脑边缘系统低连接性与大量既往慢性精神分裂症、首发精神病和临床高危个体的静息态研究一致，表明该异常跨越不同疾病阶段。关于腹侧中脑-背侧感觉运动纹状体连接与感觉异常显著性的交互作用，研究人员认为该发现在解剖学上是合理的，因为动物示踪研究已显示外侧VTA和内侧SN具有广泛重叠投射，包括与背侧感觉运动纹状体的连接，且近期证据表明尾侧感觉运动纹状体的多巴胺信号可偏倚感觉处理。这一发现可能有助于调和动物研究强调腹侧中脑-纹状体作用与人类PET研究显示背侧纹状体多巴胺合成过度的矛盾。健康对照中感觉显著性与连接的负相关向患者中正相关的翻转提示病理性解耦联，反映了多巴胺能显著性环路的协调动态被破坏，而非简单的连接增强或减弱。该发现也与既往研究报道的纹状体异常显著性参与妄想形成相一致。研究结论指出，本研究确认了人类经典腹侧到背侧中脑-纹状体功能连接梯度，发现精神分裂症中腹侧中脑-腹侧纹状体连接降低，并证实腹侧中脑-背侧而非腹侧纹状体连接与异常感觉显著性相关。这些发现有助于调和动物研究与人类研究之间的分歧，进一步推进了异常显著性假说，并可能促进异常显著性稳健生物标志物的开发。