多组学分析揭示犬尿氨酸途径代谢物及其多基因评分与双相情感障碍锂盐治疗反应的关系

《Translational Psychiatry》：Multi-omics analysis links kynurenic acid to lithium response in bipolar disorder

　　犬尿氨酸途径（KP）通过影响谷氨酸信号传导和神经炎症与双相情感障碍相关，但其作用在临床异质性和治疗反应中的角色尚不明确。我们采用多组学方法检验了KP代谢物及其对应的遗传风险评分是否与临床表型相关，尤其是与锂盐治疗反应的关系。本研究纳入了来自梅奥诊所双相情感障碍生物样本库的457名双相情感障碍患者（女性占63.2%，平均年龄为38.94 ± 14.85岁）。采用超高效液相色谱法测定血清中KP代谢物（色氨酸、犬尿氨酸、犬尿喹啉酸[KYNA]、喹啉酸[QUIN]和吡啶酸[PIC]）水平。利用公共GWAS汇总统计数据构建这些代谢物的多基因评分（PGS）。采用多元回归模型分析代谢物水平、PGS与临床特征之间的关系，包括躁狂精神病、早发年龄、自杀企图和锂盐治疗反应（奥尔达A量表）。较高的色氨酸和吡啶酸水平与既往自杀企图史的发生几率降低呈名义相关性（OR = 0.73，p = 0.025；OR = 0.76，p = 0.030），而较高的犬尿喹啉酸（KYNA）水平与自杀企图的发生几率增加相关（OR = 1.51，p = 0.008）。较高的KYNA与锂盐治疗反应呈名义正相关（β = 0.56，p = 0.021）。然而，这些初步的代谢物-表型关联在多重比较校正后未能保持显著性。躁狂精神病或早发年龄未观察到显著关联。在遗传学分析中，仅KYNA和PIC的多基因评分能预测相应的血清代谢物水平。值得注意的是，KYNA的多基因评分与更好的锂盐治疗反应显著相关（β = 0.57，p = 0.007），并且是唯一在多重检验校正后仍保持显著的结果（校正后p = 0.042）。此外，在联合模型中，较高的血清KYNA水平（β = 0.59，p = 0.008）和KYNA的多基因评分（β = 0.53，p = 0.011）均独立预测了更好的锂盐治疗反应。这些发现进一步证实了犬尿氨酸途径作为双相情感障碍潜在治疗靶点的价值，并支持采用多组学方法推动精准精神病学的发展。