二氢青蒿素通过抑制PI3K/AKT/ABCB1信号轴逆转膀胱癌顺铂耐药

《Scientific Reports》：Dihydroartemisinin overcomes cisplatin resistance in bladder cancer via suppression of the PI3K/AKT/ABCB1 signaling Axis

　　

摘要

顺铂耐药严重限制了膀胱癌化疗的疗效，且克服耐药的有效策略仍然不足。在本研究中，我们证明二氢青蒿素（DHA）通过抑制 PI3K/AKT/ABCB1 信号轴，恢复了耐药膀胱癌细胞对顺铂的敏感性。从亲本 5637 细胞中建立了顺铂耐药 5637&Cis 细胞系，并表现出稳定的耐药性，其 IC?? 为 15.41 μg/mL，而亲本细胞为 2.85 μg/mL。10 μg/mL 的 DHA 显示出有限的固有细胞毒性，但以时间依赖的方式增强了顺铂敏感性，在 24、48 和 72 小时的逆转倍数分别为 1.19、2.07 和 5.14，并促进凋亡。综合生物信息学分析鉴定出 PI3K/AKT 信号为关键富集通路，以及 ABCB1、AKT1 和 STAT3 为耐药相关枢纽基因。分子对接和 100 ns 分子动力学模拟表明 DHA 与 ABCB1 之间结合稳定。DHA 下调了 ABCB1 表达，抑制了 PI3K 和 AKT 磷酸化，增加了细胞内罗丹明 123 的积累，并减少了 P-糖蛋白介导的外排。这些效应被 740 Y-P 所减弱，并被 PKI-402 所模拟。在异种移植模型中，DHA 以无明显全身毒性的方式抑制了肿瘤生长 60.54%，并促进了凋亡标志物的表达。这些发现表明，DHA 可能作为顺铂耐药膀胱癌的低毒性化学增敏剂，并需在更多模型和联合治疗研究中进行进一步验证。