《Scientific Reports》：Integration of lipid metabolism and clinical features for discriminating recurrent patellar dislocation using interpretable machine learning
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复发性髌骨脱位（recurrent patellar dislocation）是活动期青少年中常见的疾病，然而当前的诊断方法主要依赖影像学评估，限制了其早期筛查的可及性。本研究旨在开发一种可解释的集成机器学习（ensemble machine learning
复发性髌骨脱位（recurrent patellar dislocation）是活动期青少年中常见的疾病，然而当前的诊断方法主要依赖影像学评估，限制了其早期筛查的可及性。本研究旨在开发一种可解释的集成机器学习（ensemble machine learning）框架，整合脂质代谢因素与临床变量，以区分复发性髌骨脱位患者与健康个体。研究人员回顾性分析了260例复发性髌骨脱位患者及547例对照者的数据，纳入人口统计学特征与常规血脂谱（总胆固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglycerides, TG）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）、极低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein, VLDL）、载脂蛋白A1（apolipoprotein A1, ApoA1）、载脂蛋白B（apolipoprotein B, ApoB）、脂蛋白(a)（lipoprotein(a), Lp(a)）及载脂蛋白A1/载脂蛋白B比值（ApoA1/ApoB ratio））。研究实施了一种两层集成学习结构，由十种基分类器（梯度提升决策树（Gradient Boosting Decision Trees, GBDT）、随机森林（Random Forest, RF）、极端随机树（Extra Trees, ET）、自适应提升（Adaptive Boosting, ADA）、支持向量机（Support Vector Machine, SVM）、XGBoost、CatBoost、逻辑回归（Logistic Regression, LR）、多项式朴素贝叶斯（Multinomial Naive Bayes, MNB）和K近邻（K-Nearest Neighbors, KNN））及一个逻辑回归元分类器组成。采用SHapley Additive exPlanations（SHAP）值解释模型输出，并识别对复发性髌骨脱位鉴别贡献最大的特征。该可解释的两层集成机器学习模型在鉴别复发性髌骨脱位方面取得了受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）0.82和平均精确率（average precision, AP）0.71。SHAP分析一致性地识别出年龄、性别、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和脂蛋白(a)为关键鉴别特征。年龄与低密度脂蛋白表现出显著的非线性交互作用，其中低密度脂蛋白升高放大了青少年中的鉴别信号。低密度脂蛋白与载脂蛋白B之间存在强非线性关系。该集成模型显示出良好的校准度和有利的临床净获益。总之，血液脂质代谢因素，尤其是低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和脂蛋白(a)，结合年龄与性别，可通过可解释的集成机器学习框架实现对复发性髌骨脱位的成功鉴别。
复发性髌骨脱位（recurrent patellar dislocation）是一种常见且致残的髌股关节疾病，可导致明显疼痛、功能障碍、生活质量下降、软骨损伤及潜在的髌股关节炎。目前普遍认为髌骨脱位是一种多因素力学性疾病，源于解剖约束稳态的破坏，涉及内侧髌股韧带损伤、滑车发育不良、胫骨结节-滑车沟间距增大、高位髌骨、下肢扭转畸形及膝外翻等。识别髌骨脱位的相关危险因素有助于筛查发生及复发风险最高的个体，并优化临床干预决策。然而，现有基于人口学与解剖学因素的预测模型相对复杂，需要多次影像学检查，并带来额外的辐射风险和经济负担。此外，多数已知解剖危险因素只能通过手术矫正，但鉴于其病因复杂、发病机制尚不明确，最优手术策略仍无共识。因此，有必要从潜在可改变的危险因素中获取洞察。鉴于解剖危险因素可在骨骼生长过程中变化，且滑车形态在髌骨复位后可改善，髌骨脱位可被视为髌股关节的发育性畸形，其复发可能受多种代谢过程影响。生物标志物作为代谢过程的常见反映，可低成本地从体液中便捷获取，在疾病预测和早期诊断中可能发挥关键作用。肥胖是青少年发育期髌骨脱位的重要危险因素之一，并与脂质代谢密切相关。脂肪组织与骨骼共享共同的前体细胞，即骨髓中的多能间充质干细胞，其可分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞等多种细胞表型。这种谱系重叠为脂质代谢与髌股关节发育之间的交互作用提供了关键的生物学基础。越来越多研究表明，脂质通过多种机制对骨和软骨稳态产生深远调控作用：脂质可用性决定间充质干细胞的分化命运，过多脂质促进其向脂肪细胞分化而抑制成骨细胞和软骨细胞形成；脂质代谢失调诱导关节微环境中的氧化应激和慢性低度炎症，促使促炎细胞因子释放，从而破坏软骨基质合成并加速其降解；此外，脂质代谢紊乱通过促进脂肪蓄积和损害脂联素信号传导加剧关节生物力学失衡。基于这些机制联系，脂质代谢因素更可能是复发性髌骨脱位的危险因素。因此，深入研究脂质代谢与复发性髌骨脱位的关系，有望为该病的早期诊断和非手术干预提供新见解。
本研究旨在开发基于血脂代谢因素和临床特征的可解释机器学习算法，以准确区分复发性髌骨脱位患者与健康对照者，并筛选与复发性髌骨脱位相关的脂质代谢因素。研究假设血脂代谢因素可作为复发性髌骨脱位的有效鉴别特征。研究人员在获得机构伦理委员会批准及所有参与者书面知情同意后，回顾性筛选了2014年1月至2024年1月期间在该机构诊断为复发性髌骨脱位的所有患者病历。纳入标准为：(1)发生2次以上髌骨脱位；(2)经计算机断层扫描或磁共振成像确诊；(3)具有完整的血脂检查数据。排除标准包括高血压、冠心病等血脂异常相关疾病，糖尿病、甲状腺疾病等内分泌疾病，代谢综合征、非酒精性脂肪肝、多囊卵巢综合征等常见代谢合并症，服用可能影响血脂水平的药物者，系统性结缔组织疾病，以及数据不足或质量差者。同期在同一机构回顾性筛选了健康对照组，最终研究组纳入260例复发性髌骨脱位患者，对照组纳入547例无髌骨脱位史的健康个体。数据集包含14个特征，分为人口统计学特征（性别、年龄、身高、体重、体重指数（body mass index, BMI））和血脂代谢因素（TC、TG、HDL、LDL、VLDL、ApoA1、ApoB、Lp(a)及ApoA1/ApoB比值）两类。研究采用两层集成学习框架：第一层使用十种机器学习模型作为基分类器，涵盖线性、树类、 boosting类、距离类和概率类等方法族；第二层以逻辑回归作为元分类器，整合基分类器的预测结果进行最终分类。所有模型的超参数通过训练集上的网格搜索结合交叉验证进行优化。采用分层五折交叉验证评估模型性能，并以ROC曲线下面积（AUC）和平均精确率（AP）的均值±标准差报告结果。SHAP值用于解释模型输出并识别最重要的鉴别特征。研究使用70%数据训练、30%数据测试，通过分层抽样保持类别比例。
结果方面，特征冗余评估显示，血脂标志物的主成分分析（principal component analysis, PCA）中前四个主成分解释了86.78%的总方差，其中PC3和PC4捕获了Lp(a)和ApoA1/ApoB比值的独特信号，证明纳入全部标志物的必要性。人体测量变量的PCA确认身高、体重和BMI代表不同维度，但因结构依赖性其贡献不应解释为独立效应。模型性能方面，在独立测试集上集成模型实现了AUC 0.82，与表现最佳的基模型CatBoost（AUC 0.82）相当，优于LR（0.81）、ET（0.80）等，而MNB和KNN表现较低（AUC分别为0.65和0.66）。集成模型在PR分析中AP达0.71，灵敏度为0.82，特异度、F1-score分别为0.68，展示了在灵敏度、特异度和F1-score之间的稳健平衡。校准分析显示预测概率与实际事件率在低至中度风险范围内具有良好一致性，Brier评分为0.186。决策曲线分析表明该集成模型在临床相关阈值范围内具有有利的净获益。特征重要性分析方面，对GBDT、XGBoost和CatBoost模型进行的SHAP分析显示出一致性的特征贡献模式，年龄和LDL、VLDL、Lp(a)等脂质代谢因素被反复识别为有影响的特征，表明其重要性源于模型而非特定模型伪影。年龄与LDL的交互分析显示，10–20岁年轻受试者中LDL水平较高者SHAP值较高，而在20岁以上受试者中LDL分布较为均匀。LDL与ApoB之间存在强非线性关系：LDL低于1.5 mmol/L或处于2.5–3.5 mmol/L时SHAP值主要为负，而LDL处于1.5–2.5 mmol/L或高于3.5 mmol/L时SHAP值为正，且高ApoB水平聚集于LDL浓度较高的右上象限，提示ApoB在放大LDL相关风险中的补充作用。病例特异性贡献差异方面，SHAP力图展示了个体水平上的特征贡献差异，无复发性髌骨脱位患者中TG、体重、身高、ApoB和BMI为正向贡献，而复发性髌骨脱位患者中身高、Lp(a)、女性和年龄为主要正向贡献者。
讨论部分指出，本研究的核心发现是脂质代谢因素特别是LDL、VLDL和Lp(a)结合年龄与性别，可通过可解释的集成机器学习框架成功实现对复发性髌骨脱位的鉴别。与主要依赖非可改变解剖因素的常规风险模型相比，本研究提供了无创、可解释的早期风险分层途径。研究揭示了年龄与LDL之间的复杂交互作用，以及LDL与ApoB之间的强非线性关系。年龄和性别作为公认的复发性髌骨脱位关键因素，其结果与现有文献一致。本研究存在以下局限性：仅区分复发性脱位与健康对照，不适用于首次脱位高风险个体识别；样本量相对建模框架复杂度仍有限，训练集和测试集来自同一机构和时间段，性能应视为内部鉴别能力的初步证据而非泛化性的确定证明；排除代谢合并症和调脂药物使用患者引入了选择偏倚；脂质代谢因素与复发性髌骨脱位之间的因果关系及潜在生物学机制有待阐明；当前数据尚未建立经临床验证的决策阈值。
结论：血液脂质代谢因素，尤其是低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和脂蛋白(a)，结合年龄与性别，可通过可解释的集成机器学习框架实现对复发性髌骨脱位的成功鉴别。本研究为复发性髌骨脱位的早期风险分层和潜在非手术干预提供了一种无创、可解释的方法。
