UpTCR：一种统一渐进式知识迁移基础模型用于预测TCR-抗原-HLA结合及其在免疫治疗中的应用

《Nature Communications》：UpTCR: a unified progressive knowledge transfer foundation model for robust T-cell receptor-antigen binding recognition

　　

摘要

T细胞受体（TCR）识别由人类白细胞抗原（HLA）分子呈递的抗原肽是适应性免疫和基于T细胞的免疫治疗的基础。然而，完整交互数据的稀缺性以及TCR的交叉反应性给可靠预测带来了挑战。在此，我们提出UpTCR——一个统一渐进式知识迁移基础模型，能够从不完整的数据中学习，以预测TCR-抗原-HLA的结合。UpTCR将知识从二聚体和三聚体交互逐步迁移到四聚体复合物，并利用软对比学习来缓解假阴性问题。它在预测TCR结合特异性和抗原-HLA结合亲和力方面优于现有方法，尤其在新生抗原方面表现突出，并揭示了四聚体中的残基水平成对相互作用。UpTCR在数据有限的乳腺癌队列中也能够有效迁移。针对黑色素瘤抗原变异体的前瞻性验证识别出八种能引发T细胞反应的免疫原性肽段，以及一种与免疫逃逸相关的变异体。这些发现确立了UpTCR作为研究抗原识别和推进基于TCR的免疫治疗的通用且可解释工具的地位。