病原体诱导的ARHGEF2亚型转换通过连接支架破坏将上皮屏障损伤与自噬介导的抗菌免疫偶联

《Nature Communications》：ARHGEF2 isoform switching couples intestinal epithelial barrier function with autophagic host defense response to pathogens

　　

摘要

肠道上皮完整性对宿主防御至关重要，但上皮连接支架如何协调抗菌免疫仍不清楚。我们发现，长型GEF-H1亚型（小鼠Arhgef2-207；人ARHGEF2-219）通过与肌动蛋白和Nectin-3的相互作用定位于极化上皮细胞的黏附连接，而较短的Arhgef2-201亚型则定位于紧密连接。条件性敲除上皮Arhgef2-207会诱导Arhgef2-201的表达，破坏屏障完整性，激活自噬，并引起小肠炎症。在人肠类器官中，Listeria monocytogenes选择性地耗竭连接相关的ARHGEF2-219，触发向ARHGEF2-201的转换以及RhoA和STING介导的自噬信号传导。这一转变伴随着Na?/K?-ATPase的丧失和上皮极性的丧失。本文表明，病原体诱导的ARHGEF2亚型转换将连接扰动与自噬反应和免疫激活联系起来，揭示了一种将屏障破坏与细胞内在抗菌防御偶联的机制。