ClpXP复合物的新底物鉴定及其在佩罗综合征3型发病机制中的作用

《Nature Communications》：Identification of substrates of the human mitochondrial ClpXP protease and its implications for Perrault syndrome

　　

摘要

ClpXP 依赖 ATP 的去折叠酶 - 蛋白酶复合物在线粒体中维持蛋白质稳态方面发挥着重要作用。已在佩罗综合征 3 型（PRLTS3）患者中鉴定出 CLPP 的致病变异，这是一种罕见的隐性线粒体疾病，其特征为感音神经性听力丧失、卵巢功能障碍和神经异常。然而，这些 ClpP 变异如何导致该疾病尚不清楚。在此，我们利用 PRLTS3 患者来源成纤维细胞的蛋白质组学分析鉴定了 ClpXP 的三种细胞底物，并使用诱导多能干细胞（iPSCs）和 iPSC 来源的神经祖细胞进行后续研究，同时结合体外生化测定。这些底物是：CHCHD2，一种氧化磷酸化和线粒体应激反应的双细胞器调节因子；ALAS1，催化血红素生物合成限速步骤；以及 TFAM，一种必需的线粒体转录因子。ClpXP 高效降解这些底物需要接头蛋白 PDIP38。我们提出，这些底物的细胞水平失调可能促成 PRLTS3 的发病。