EGFRvIII介导的代谢-有丝分裂偶联机制赋予胶质母细胞瘤对肿瘤电场治疗的耐药性——奥希替尼联合TEFT的机制与转化依据

《Nature Communications》：CPT1A-mediated IDO1 succinylation shapes EGFRvIII-driven resistance to tumor electric field therapy in glioblastoma

　　肿瘤电场治疗（TEFT）可干扰胶质母细胞瘤（GBM）的有丝分裂，但患者间的疗效存在显著差异。在对TEFT治疗的GBM回顾性队列分析中，我们发现EGFR变异体III（EGFRvIII）基因改变与无进展生存期缩短相关，这促使我们进一步研究一种与基因型相关的耐药机制。TEFT可触发一种广泛共有的生物能量应激反应，表现为AMPK-PPARα-CPT1A轴的激活；而EGFRvIII则通过NF-κB启动IDO1的转录。CPT1A通过其非经典LSTase相关活性促进lysine 377位点的琥珀酰化修饰，进一步稳定IDO1蛋白，从而限制TRIM21依赖的泛素化及蛋白酶体降解。累积的IDO1增加犬尿氨酸的生成并激活AhR，后者上调DCLK1和ARHGEF2，以在电场暴露期间维持纺锤体结构和微管动态稳定性。因此，EGFRvIII将一种通用的应激适应性通路转化为一种选择性的细胞保护程序。在已建立的GBM细胞系、患者来源的GBM类器官以及原位移植模型中，遗传或药理学方式破坏该通路均可恢复对TEFT的敏感性。奥希替尼可抑制EGFRvIII-NF-κB-IDO1通路分支并增强TEFT的疗效，而探索性临床病例为该联合方案在复发EGFR驱动型GBM中的应用提供了初步的机制支持。这些发现定义了一种基因型-电场汇聚机制，将代谢适应与有丝分裂保护联系起来，并为奥希替尼联合TEFT的前瞻性评估提供了依据。