慢性应激通过乙酰胆碱介导的肝-脑神经免疫反馈回路促进肝细胞癌进展与抑郁样行为

《Nature Communications》：Chronic stress activates a hypothalamic vagal circuit to promote hepatocellular carcinoma progression in male mice

　　肝细胞癌与抑郁症经常同时发生，但两者之间的关联机制仍不清楚。在此，我们证明慢性应激、全身性炎症或神经病理性疼痛与雄性小鼠肝细胞癌的进展有关。慢性应激过度激活了谷氨酸能的视前脑室→胆碱能的迷走神经背侧运动核→肝脏回路，增加了肿瘤内的乙酰胆碱。单细胞转录组学鉴定出乙酰胆碱响应的Chrna9?上皮细胞，这些细胞通过COL1A1/2–CD44–STAT3信号与巨噬细胞相互作用，促进CXCL1的产生。乙酰胆碱还通过CHRNA9促进肿瘤细胞增殖。循环中的CXCL1穿过血脑屏障并激活下丘脑谷氨酸能神经元，加剧抑郁样行为，建立肝-脑反馈回路。沉默下丘脑迷走神经回路、肿瘤特异性Chrna9敲低或全身性CXCL1中和可抑制肿瘤进展并缓解抑郁样行为。这些发现确定了连接慢性应激与雄性小鼠肝细胞癌进展的神经和免疫机制。