基于整合计算工作流程筛选FDA批准药物作为乳腺癌PDK1靶向候选药物：别嘌醇的计算优先推荐

《Scientific Reports》：Machine learning-guided drug repurposing for targeting PDK1 in breast cancer treatment

　　

摘要

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/3-磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1）/蛋白激酶B（AKT）信号轴在乳腺癌进展和治疗耐药性中失调。本研究开发了一种整合计算工作流程，利用基于机器学习的定量构效关系（QSAR）建模、适用域（AD）评估、分子对接、分子动力学（MD）模拟以及吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）预测，从FDA批准的药物中优先筛选潜在的PDK1靶向候选药物。我们使用一组经过精心筛选的1,971个具有实验报道的PDK1抑制活性的化合物，开发了五个回归模型。随机森林模型表现最佳，10折交叉验证R2 = 0.83，RMSE = 0.60，MAE = 0.44；基于骨架的独立测试集R2 = 0.84，RMSE = 0.58，MAE = 0.44。在1,615个结构符合条件的FDA批准化合物中，有83个化合物的预测IC??值低于500 nM。别嘌醇是唯一在共识适用域分析中被所有六种互补AD方法接受的FDA筛选化合物。优先筛选的化合物被对接到PDK1的ATP结合位点，预测对接评分范围为?10.6至?6.5 kcal/mol，其中别嘌醇评分最高。我们采用比较性100 ns MD模拟对别嘌醇进行优先排序以作进一步分析。随后的1,000 ns模拟证实了与ATP结合区域的持续结合，但存在动态重排；蛋白质的整体紧凑性得以维持。我们利用基于回转半径（Rg）、溶剂可及表面积（SASA）、主成分分析（PCA）和自由能面（FEL）的轨迹分析，分析了整体结构行为和构象变化。ADMET性质总体良好，预测具有类药性和渗透性，但存在潜在的药代动力学和毒性风险，需要实验评估。总体而言，别嘌醇在计算层面被优先推荐，用于进一步的生化、细胞和体内验证。