破解金属-β-内酰胺酶耐药僵局：氨曲南/阿维巴坦（Aztreonam/Avibactam）的证据与展望

《Emerging Microbes & Infections》：Breaking the deadlock of metallo-β-lactamases: evidence and prospects for Aztreonam/Avibactam

　　

多重耐药革兰阴性菌对全球公共卫生构成重大威胁，其中由金属-β-内酰胺酶（metallo-β-lactamases, MBLs）介导的耐药尤为突出。氨曲南/阿维巴坦（aztreonam/avibactam, AZA）是一种新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，已在中国和欧盟获批用于治疗成人复杂性腹腔感染和医院获得性肺炎（包括呼吸机相关性肺炎）。该复方对产碳青霉烯酶肠杆菌目（Enterobacterales）具有广谱抗菌活性，可抑制KPC和OXA-48；重要的是，氨曲南（aztreonam, ATM）对金属-β-内酰胺酶稳定。现有体外活性研究强烈支持AZA用于治疗产MBL肠杆菌目细菌，但其对非发酵菌的活性似乎因菌种和分离株而异，需进一步临床证实。作为“老药新用”的典型范例，其药代动力学和药效学已被充分研究，III期研究提供了支持性的安全性和有效性数据，但针对微生物学确诊的产MBL感染的特异性临床证据仍有限且处于探索阶段，因为亚组样本量极小。需要强调的是，头孢他啶/阿维巴坦（ceftazidime/avibactam, CZA）联合ATM的药代动力学特性与AZA存在显著差异，因此CZA+ATM不能被视为AZA的等效替代品。目前AZA耐药率较低，多数为孤立事件。主要耐药机制涉及PBP3基因突变、β-内酰胺酶突变和过表达、外膜通透性降低以及外排泵过表达。现有数据表明，AZA是治疗多重耐药肠杆菌目（包括产MBL菌株）所致严重感染的重要治疗选择，但药物经济学结论仍取决于具体情境。

主体内容总结

一、引言
抗菌药物耐药（AMR）已成为全球公共卫生挑战。1990至2019年间，直接归因于AMR的死亡人数从106万增至120万，预计2050年可达191万。碳青霉烯耐药上升最快，其中碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）是主要致死病原。在中国，肠杆菌目对亚胺培南耐药率从2005年的3.1%升至2024年的11.1%，碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREC）和CRKP占CRE的80%–90%。主要耐药机制为产碳青霉烯酶，KPC在CRKP中常见，NDM在CREC中占优。新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方（BLBLIs）面临耐药上升，CZA耐药主要源于KPC突变和MBLs。CRKP共产KPC和NDM（KN-CRKP）的比例在全球从2014年的0.03%升至2023年的3.10%。特定人群如血液肿瘤患者血流感染中MBL携带率可达24%，儿科患者可高达60%–70%。ATM是唯一临床可用的单环β-内酰胺类，虽不被MBLs水解，但可被共产的丝氨酸β-内酰胺酶如ESBLs、AmpC甚至KPC水解。阿维巴坦可逆性抑制丝氨酸酶且不被MBLs水解，二者联合可克服MBL介导的耐药，是当前治疗产MBL CRE的理论最优方案。

二、文献检索策略
研究人员在PubMed检索了2010年1月至2025年12月发表的研究，检索词包括“aztreonam-avibactam”“ATM-AVI”“metallo-β-lactamase”“CRE”“MIC”“pharmacokinetics”“pharmacodynamics”“clinical trial”及“ceftazidime-avibactam plus aztreonam”等。纳入研究类型包括体外药敏研究、监测研究、PK/PD分析、临床试验、观察性研究、病例系列、安全性研究及药物经济学分析。

三、AZA的开发策略
MBLs根据锌配体及活性位点金属离子数分为B1、B2和B3亚类，锌离子直接参与底物结合和β-内酰胺水解。各亚类序列同源性低，设计广谱抑制剂困难；同时需避免抑制人体金属蛋白酶。感染微环境中锌限制可降低MBL活性并影响去金属化酶稳定性，细菌可进化出更高锌亲和力或增强apo形式稳定性的变体，从而削弱抑制剂效果。ATM联合阿维巴坦的体外研究早在2011年即显示出对CRE包括产MBL菌株的强效杀菌活性。AZA于2024年4月获欧盟批准，在此之前CZA+ATM成为替代治疗选择。

四、AZA的体外抗菌活性
2011年至2025年12月，51项研究证实AZA对肠杆菌目有效，总体MIC₅₀为≤0.03–0.12 mg/L，MIC₉₀为0.12–2 mg/L；对CRE菌株MIC₅₀为0.12–1 mg/L，MIC₉₀为0.5–4 mg/L。对产KPC、OXA-48样和MBL的CRE均显示良好活性，其中产MBL CRE涉及31项研究，MIC₅₀≤0.03–1 mg/L，MIC₉₀0.25–1 mg/L。不产碳青霉烯酶的CRE（如孔蛋白缺陷合并高水平AmpC/ESBLs）也敏感，但整体敏感性低于产酶菌株；个别研究报道MIC₉₀高达16 mg/L和8 mg/L，可能与PBP3插入突变及获得性AmpC有关。AZA对铜绿假单胞菌总体MIC₅₀为8–16 mg/L，MIC₉₀为16–>256 mg/L，但一项美国研究报道MIC₅₀/MIC₉₀为0.25/1 mg/L；对嗜麦芽窄食单胞菌MIC₅₀为2–4 mg/L，MIC₉₀为4–8 mg/L。AZA对鲍曼不动杆菌和厌氧菌MIC>32 mg/L，缺乏有意义的体外活性。因此，AZA的抗菌谱最支持产MBL肠杆菌目，对非发酵菌的作用因菌种和分离株而异。

五、新型BLBLIs对产MBL菌株的体外活性比较
在一项纳入27个国家490株产MBL肠杆菌目菌株的研究中，AZA表现出最一致和广谱的活性，所有菌株均敏感（MIC₅₀/MIC₉₀为0.12/0.5 mg/L），不受其他β-内酰胺酶、孔蛋白突变或外排泵过表达影响。同组菌株中，头孢地尔按EUCAST折点敏感性仅66.7%，头孢吡肟/他尼硼巴坦按头孢吡肟折点仅抑制36.7%。在190株分别过表达单一β-内酰胺酶的同源大肠埃希菌中，头孢吡肟/他尼硼巴坦总体抑菌谱与AZA相当，但对IMP-1、VIM-89和NDM-9等部分MBL变体缺乏活性。头孢吡肟/齐德巴坦在产PBP3插入突变的NDM大肠埃希菌中仍保持极低MIC，而AZA和头孢吡肟/他尼硼巴坦均完全耐药。在铜绿假单胞菌中，AZA对产MBL菌株保持稳定活性；当NDM-1与MexAB-OprM过表达及OprD缺陷共存时，AZA和头孢吡肟/齐德巴坦仍提供最广覆盖。因此，在肠杆菌目中AZA对产MBL菌株覆盖最高；在铜绿假单胞菌中，药物选择需根据具体耐药机制组合个体化。

六、AZA的PK/PD
ATM口服生物利用度极低，需静脉、肌注、雾化或腹腔给药，符合二室开放模型，消除半衰期约2小时，蛋白结合率约56%，组织穿透广泛，脑膜炎时脑脊液浓度显著升高。ATM呈时间依赖性杀菌，肠杆菌目靶目标为%?T>MIC 45%–70%，铜绿假单胞菌为50%–60%。阿维巴坦蛋白结合率约8%，分布容积约22 L，主要经肾以原形排泄，半衰期约2小时；在肠杆菌目中与ATM联用时阈浓度（CT）为2.5 mg/L，需游离药物超过CT的时间≥50%给药间隔，高于与头孢他啶联合时所需的0.5 mg/L。AZA的药效学目标为ATM达到60% ?T>MIC（8 mg/L）且阿维巴坦达到50% ?T>CT（2.5 mg/L）。群体PK模拟显示，固定剂量复方在不同肾功能和感染类型患者中的稳态药效学目标达成率（PTA）为89%至>99%。肾功能不全、老年、儿童及危重症患者的药代动力学存在差异，需相应调整剂量。

七、AZA与CZA+ATM的PK/PD不可互换性
IDSA指南在AZA不可及时推荐CZA 2.5 g每8小时联合ATM 2 g每8小时输注3小时的替代方案。但该方案中阿维巴坦剂量并未随ATM增加而调整，群体PK模拟显示其稳态阿维巴坦暴露量比固定剂量AZA低约25%，导致50% ?T>2.5 mg/L的药效学目标难以稳定达成，联合PTA降至85%以下。COMBINE健康志愿者研究还发现，CZA与ATM合用时ATM总清除率意外降低约16%，暴露升高并可能增加肝酶升高风险。真实世界危重症患者中，头孢他啶、阿维巴坦和ATM的表观分布容积显著增大，清除率约降低50%，个体间变异大，使临时联合方案的暴露不可预测。因此，CZA+ATM虽是AZA不可及条件下的重要实用替代，但不能视为与固定剂量AZA药代动力学上可互换的等效方案。

八、AZA耐药机制
厌氧菌、鲍曼不动杆菌和革兰阳性菌对AZA天然耐药。在肠杆菌目中，获得性耐药的重要机制为PBP3蛋白第333位脯氨酸后出现四氨基酸插入（YRIN或YRIK），常见于产NDM或碳青霉烯耐药且同时携带CMY型AmpC、TEM和CTX-M的大肠埃希菌。全球基因组分析显示2.01%的大肠埃希菌携带PBP3插入变异，其中83.32%携带NDM。β-内酰胺酶突变和过表达同样参与耐药，如KPC-21（KPC-2 Trp105Arg）合并PBP3 YRIN插入可致高水平AZA耐药，KPC-2 Ser109Pro突变在OmpK36缺失和高水平KPC表达时显著增强耐药。CTX-M-15及变体CTX-M-199在PBP3插入背景下可介导MIC>16 mg/L；SHV-12 Arg244Gly突变可破坏阿维巴坦结合口袋的精氨酸盐桥，降低抑制效率。CMY-16的Tyr150Ser和Asn346His突变可降低阿维巴坦有效性，CMY-42与PBP3插入突变协同产生耐药。此外，OmpK36孔蛋白截断突变减少药物进入周质空间，AcrAB-TolC外排泵过表达进一步加重耐药，二者常与β-内酰胺酶突变形成复杂耐药网络。

九、临床应用与疗效评估
REVISIT是一项前瞻性、多国、随机、开放标签但中心设盲的III期试验，纳入复杂性腹腔感染（cIAIs）和医院获得性肺炎（HAP）包括呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，按2:1随机接受AZA（1.5 g/0.5 g每6小时，cIAIs联合甲硝唑）或美罗培南（1 g每8小时）。在意向性治疗分析中，AZA组临床治愈率为68.4%，美罗培南组为65.7%；cIAIs亚组分别为76.4%和74.0%，HAP/VAP亚组为45.9%和41.7%。28天全因死亡率AZA组更低（总体4.3% vs 7.1%；HAP/VAP亚组10.8% vs 19.4%）。但该试验中仅10例患者基线病原体为MBL阳性，故对产MBL感染的解读需谨慎。ASSEMBLE研究针对MBL阳性革兰阴性菌所致严重感染，因入组困难提前终止，15例患者中AZA组临床治愈率42%，最佳可用治疗组为0%；28天死亡率分别为8%和33%，但样本量极小，无法得出确切结论。CZA+ATM虽不能有效达到AZA的药效学目标，但在AZA不可及时仍为重要选择。Falcone等人的前瞻性观察性研究显示，与其他有效治疗相比，该联合方案使产MBL肠杆菌目血流感染患者30天全因死亡率从44%降至19.2%，多因素Cox回归风险比为0.17，经倾向评分校正后为0.37；14天临床失败风险降低70%，住院时间显著缩短。在COVID-19合并血流感染患者中，早期起始恰当治疗者14天死亡率仅7%，延迟超过72小时则升至64%。但Meini等人观察到老年多重合并症患者即使均接受联合治疗，30天死亡率仍高达46.7%，提示基础疾病对预后影响显著。治疗药物监测（TDM）对该临时联合方案尤为关键，可识别暴露不足并指导个体化剂量调整。

十、安全性评估
REVISIT试验中，AZA组和美罗培南组任何级别治疗相关不良事件发生率均为64%，严重不良事件发生率分别为19%和18%；AZA组无治疗相关严重不良事件，美罗培南组报告1例肝功能异常。AZA常见实验室异常包括贫血（7%）、ALT升高（7%）、AST升高（5%）和腹泻（6%）；其他发生率≥3%的事件包括低钾血症（6%）、发热（5%）、肝功能检查异常（4%）、恶心（4%）和呕吐（4%）。超敏或过敏反应发生率为13%，无严重病例。肝功能异常发生率为18%，无符合海氏法则（Hy's law）的病例。艰难梭菌腹泻在AZA组为8%，美罗培南组为4%。罕见严重不良反应包括全血细胞减少、中性粒细胞减少、癫痫、肝炎和严重皮肤反应。总体而言，AZA耐受性良好，获益-风险特征有利。

十一、总结与展望
AZA是目前唯一对产MBL肠杆菌目有效的BLBLIs。虽然欧美指南推荐头孢地尔，但该药在中国尚不可及且已面临耐药问题。2025年发表的两项药物经济学研究显示AZA具有成本效果优势：与美罗培南联合粘菌素相比，AZA在cIAIs中每例患者节省534欧元，在HAP/VAP中增量成本效果比为每质量调整生命年1552欧元；西班牙动态传播模型预测该药作为一线治疗10年内可避免近2万例感染、挽救4600余例生命并减少约4050万欧元医疗成本，净货币效益为12.2亿欧元。但这些结论依赖特定国家经济学分析和模型假设，外推需谨慎。AZA是成人严重多重耐药肠杆菌目感染治疗武器库中的重要新增药物，尤其适用于MBL高流行地区。CZA+ATM在AZA不可及时仍是重要且临床相关的替代方案。为防止耐药出现，需借助快速分子诊断实现精准处方，并持续进行耐药监测。针对铜绿假单胞菌体外活性欠佳的问题，联合治疗是未来研发方向；儿童及特定患者人群的临床数据亦需进一步积累。