双向孟德尔随机化揭示癌症与癫痫亚型之间的遗传关联

《All Life》：Bidirectional Mendelian randomisation reveals genetic associations between cancer and epilepsy subtypes

　　

观察性研究表明癫痫与癌症之间存在双向关联，但因果层面的认识仍然有限。本研究采用双向孟德尔随机化（MR）探讨二者之间潜在的复杂遗传联系。癫痫（全部类型[AE]、全面性[GE]、局灶性[FE]）及15种癌症的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据来自IEU OpenGWAS。以达全基因组显著水平（P < 5×10^?8或5×10^?6）的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量。通过表达数量性状位点（eQTL）分析探索中介途径。敏感性分析包括Cochran’s Q检验和MR-PRESSO。正向MR将食管腺癌和神经母细胞瘤与AE相关联；乳腺癌、肺癌和浸润性粘液性卵巢癌与GE相关联；食管腺癌、神经母细胞瘤和粘液性卵巢癌与FE相关联。反向MR提示，三种癫痫亚型的遗传易感性均与肺癌风险升高显著相关。eQTL分析提示iroquois同源盒3（IRX3）、集落刺激因子1受体（CSF1R）和原纤维蛋白-2（FBN2）为共享遗传机制，可能涉及代谢重编程、炎症和细胞外基质重塑。本研究支持特定癌症与癫痫亚型之间存在双向遗传关联，且可能由共享遗传机制驱动。

癫痫可源于调控神经元兴奋性的受体、离子通道和神经递质相关基因突变，也可在脑损伤后出现，主要分为全部类型癫痫（all-type epilepsy，AE）、全面性癫痫（generalized epilepsy，GE）和局灶性癫痫（focal epilepsy，FE）三个亚型。既往观察性研究显示癌症患者癫痫风险升高，癌症相关免疫抑制可能增加感染性或自身免疫性脑炎风险，而肿瘤发生常伴随的促炎微环境也可能促进癫痫发生。然而，传统观察研究难以区分混杂因素和反向因果，且抗癫痫药与癌症风险的观察结果存在矛盾。为此，研究人员采用孟德尔随机化（Mendelian randomisation，MR，一种利用遗传变异作为工具变量推断暴露与结局因果关联的方法）评估癫痫与癌症之间潜在的双向遗传关联。

研究人员利用IEU OpenGWAS数据库中的汇总数据，包括癫痫三种亚型及15种癌症的全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS），采用双向两样本MR设计，以全基因组显著水平的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP）作为工具变量，并进行血液表达数量性状位点（expression quantitative trait locus，eQTL，即影响基因表达水平的遗传位点）分析以探索共享基因和中介途径。方法上，遗传信息来自IEU OpenGWAS数据库；癫痫汇总数据源自国际抗癫痫联盟（AE：15,212例病例/29,677例对照；GE：3,769例病例；FE：9,671例病例）；癌症数据涵盖食管腺癌、神经母细胞瘤、甲状腺癌、肺癌及其亚型、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌及其亚型、皮肤癌、胰腺癌等，来自相应GWAS联盟。eQTL数据来自Porcu等包含5,311名欧洲个体的外周血大型meta分析。MR分析以逆方差加权（inverse-variance weighted，IVW）为主要方法，辅以MR-Egger、加权中位数、简单众数和加权众数；敏感性分析包括Cochran’s Q、MR-PRESSO、MR-RAPS、Steiger方向性检验、留一法及漏斗图分析。

### 癌症对癫痫的影响（Effects of cancers on epilepsies）
正向MR分析发现，AE遗传易感性与食管腺癌（OR=1.096，95%CI 1.040–1.156，IVW P<0.001，FDR校正P=0.024）和神经母细胞瘤（OR=1.022，95%CI 1.006–1.038，IVW P=0.007，FDR校正P=0.049）风险升高相关。GE遗传易感性与肺癌、乳腺癌和浸润性粘液性卵巢癌风险升高相关，但FDR校正后仅呈名义显著，视为提示性证据。FE遗传易感性与食管腺癌、神经母细胞瘤及侵袭性和低恶性潜能粘液性卵巢癌相关，其中神经母细胞瘤在FDR校正后仍显著，其余为提示性证据。Cochran’s Q和MR-Egger截距检验未发现显著异质性或水平多效性，留一法显示结果非单一SNP驱动。

### 癫痫对癌症的影响（Effects of epilepsies on cancers）
反向MR分析仅针对正向MR中显示名义关联的6种癌症表型进行探索。结果显示，AE和FE的遗传易感性与肺癌风险升高显著相关（AE：IVW P=0.005，FDR校正P=0.044；FE：IVW P=0.004，FDR校正P=0.038）；GE与肺癌的关联为名义显著，FDR校正后不再显著。MR-PRESSO未检出离群变异，但GE的留一法分析中两个SNP越过无效线，因此该结果需谨慎解读。

### 癌症相关血液eQTL对癫痫的影响（Effects of cancer-related blood eQTL on epilepsies）
eQTL分析发现，多个癌症相关血液eQTL与癫痫亚型显著关联。FDR校正后仍显著的包括集落刺激因子1受体（CSF1R）与AE、原纤维蛋白-2（FBN2）与AE和GE、钙调节热稳定蛋白1（CARHSP1）与GE；此外还涉及SERINC1、PDE8B、ARAP3、FGL2、CKAP2、NCAM1、FBXL13、IL15、ZKSCAN3、IFIT1B、RPL17等。研究人员选取IRX3、CSF1R和FBN2作为代表性共享基因，分别与代谢重编程、炎症和细胞外基质重塑相关，提示这些通路可能是癌症与癫痫共享的遗传机制。

讨论部分指出，炎症是连接癌症与癫痫的重要共同线索。CSF1R调节巨噬细胞介导的炎症和肿瘤微环境重塑，也与中枢神经系统炎症相关；FBN2参与细胞外基质动态重塑，可能连接粘液性卵巢癌与局灶性癫痫；IRX3调节脂质代谢，可能与局灶性癫痫和肿瘤发生的代谢失调有关。这些结果支持特定癌症与癫痫亚型之间存在双向遗传关联，且可能由炎症、细胞外基质重塑和代谢失调等共享生物途径驱动。但研究人员强调，血液eQTL不一定完全反映脑或肿瘤组织中的表达，且未进行正式中介分析和组织特异性验证，因此上述基因仅为合理生物学候选。此外，尽管肺癌、乳腺癌等易发生脑转移并可能引起继发性癫痫，但MR利用受孕时随机分配的遗传变异，不受晚期临床转移等混杂影响，故结果反映系统性遗传易感性。研究结论为：本研究确立了特定癌症与癫痫亚型之间的显著遗传关联和潜在共享机制，但应严格将这些发现视为遗传易感性的关联，而非直接生物学因果或临床进展；未来针对共享生物学通路的干预有望优化合并症患者的治疗策略。