《Annals of Medicine》：Effects of anti-aging diets and exercise on age-related musculoskeletal diseases via gut microbiota modulation
本综述总结了抗衰老饮食和运动通过调节肠道微生物群（gut microbiota）影响年龄相关肌肉骨骼疾病（age-related musculoskeletal diseases）的证据。随着人口老龄化，这些疾病已成为公共卫生问题。肠道微生物群通过肠-关节轴（gut-joint axis）、肠-骨轴（gut-bone axis）和肠-肌轴（gut-muscle axis）调节骨、关节和肌肉健康。目前很少有综述将饮食-运动协同作用与微生物变化影响组织结局的机制通路相结合。抗衰老饮食策略可分为热量限制（caloric restriction，包括生酮饮食、禁食模拟饮食、间歇性禁食、限时进食）和等热量营养限制（如蛋白质或氨基酸限制），这些策略可重塑肠道微生物群的组成和功能。热量限制和间歇性禁食可减轻炎症并有益于关节和肌肉健康，而长期生酮饮食或蛋白质/氨基酸限制可能对骨密度和肌肉合成代谢产生不利影响。中等强度运动可增加微生物多样性，富集有益菌群（Akkermansia、Bifidobacterium），并促进短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFA）的产生，尤其是丁酸。运动还能增强肠道屏障完整性，减少脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导的全身性炎症，并在临床前模型中缓解骨关节炎（osteoarthritis, OA）、骨丢失和肌少症。饮食与运动联合可能比单一干预提供更大益处。然而，大多数证据来自动物或小型人体研究，因果关系仍不明确。未来研究应通过多组学（multi-omics）和悉生动物模型（germ-free models）阐明因果机制。本综述表明，抗衰老饮食和中等强度运动都可能部分通过调节肠道微生物群改善年龄相关肌肉骨骼疾病。鉴于显著的个体间差异，未来研究应优先考虑根据微生物群、遗传背景和生活方式个体化定制的营养与运动处方。这些发现可为促进健康老龄化的精准策略提供依据。
1. Introduction
随着全球人口老龄化，年龄相关疾病尤其是肌肉骨骼疾病成为重大公共卫生问题。肠道菌群被鉴定为人类衰老的重要调节因子，菌群失衡参与年龄相关肌肉骨骼疾病的发生。肠道菌群通过肠-关节轴、肠-骨轴和肠-肌轴发挥作用。抗衰老饮食（分为热量限制和等热量营养限制）与结构化运动是两种关键干预措施。目前研究多单独探讨饮食或运动对肠道菌群的影响，缺乏对二者协同作用及机制通路的系统整合。本综述旨在评估抗衰老饮食策略和运动是否通过肠道菌群相关途径影响骨关节炎、骨质疏松和肌少症，并探讨联合协同模型的合理性。
2. Gut microbiota
2.1. Gut microbiota in aging
人体肠道菌群包含细菌、古菌、真核生物和病毒等，参与营养代谢、生物活性物质合成和免疫调节。年龄增长伴随菌群多样性下降和有益菌减少，出现肠道菌群失调，破坏肠屏障，导致微生物组分易位和慢性低度炎症，进而促进骨丢失和肌萎缩，成为年龄相关疾病的重要驱动因素。
2.2. The gut–joint axis in age-related musculoskeletal diseases
肠-关节轴机制涉及肠道屏障完整性、免疫调节和神经免疫信号。菌群失调增加肠道通透性，使LPS等促炎介质进入循环，加剧关节炎症并促进OA进展。菌群失衡可激活炎症小体，上调连蛋白表达，增强Th
17细胞分化，迁移至关节放大滑膜炎症。丁酸等有益代谢物通过增强紧密连接、抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性、促进调节性T细胞（Treg）分化，发挥保护关节的作用。
2.3. The gut–bone axis in age-related musculoskeletal diseases and its positive impacts on bone health
肠-骨轴通过代谢、免疫、内分泌和屏障机制影响骨代谢。SCFAs（尤其是丁酸）促进成骨细胞分化，上调骨保护素（OPG）、抑制RANKL介导的破骨细胞生成，并通过NLRP3炎症小体抑制和HDAC抑制发挥作用。SCFAs还可诱导Tregs，抑制骨吸收并刺激CD8
+T细胞来源的Wnt10b激活成骨信号。肠道菌群通过调节Th17/Treg平衡影响IL-17、TNF-α等破骨细胞生成因子。肠道屏障损伤导致内毒素入血，促进全身炎症和骨丢失。内分泌方面，微生物定植可恢复血清IGF-1水平，促进骨形成。
2.4. The gut–muscle axis in age-related musculoskeletal diseases
肠-肌轴描述肠道菌群与骨骼肌的双向互动。菌群失调损害肠屏障，LPS入血激活炎症通路，TNF-α、IL-6等抑制Akt/mTOR合成代谢并增强蛋白分解。SCFAs（丁酸、乙酸）通过激活AMPK和PGC-1α促进线粒体生物合成、胰岛素敏感性和氧化代谢。特定微生物如Atopobium parvulum与线粒体蛋白表达负相关，胆汁酸（CA、DCA）通过TGR5介导蛋白水解和凋亡。此外，菌群还通过IGF-1和性激素等内分泌途径影响肌肉健康。
2.5. Potential and challenges of targeting the gut microbiome
尽管肠-关节、肠-骨、肠-肌轴证据有力，但临床转化存在挑战：机制证据多来自动物模型，菌群组成与人类差异大；个体间菌群变异导致普适干预可能无效；菌群与疾病的因果关系方向尚未明确。未来需结合粪菌移植、定向菌群清除和悉生动物模型进行因果验证。
3. Anti-aging diets
3.1. Definition and classification of anti-aging dietary paradigms
抗衰老饮食分为能量限制模式（热量限制CR、间歇性禁食IF、限时进食TRF）、宏量营养素调整模式（生酮饮食KD、蛋白质/氨基酸限制）和禁食模拟饮食（FMD）。CR减少炎症，IF/TRF影响菌群昼夜节律并富集Akkermansia，KD改变胆汁酸池和菌群，FMD增加Lactobacillus和Bifidobacterium并促进SCFA产生。
3.2. Influence of anti-aging diets on age-related musculoskeletal diseases
3.2.1. The impact of caloric restriction on age-related musculoskeletal diseases
KD通过产生β-羟基丁酸（β-OHB）发挥抗炎作用，抑制NLRP3炎症小体，改善OA；但长期KD可能因能量和营养缺乏损害骨形成。FMD可减轻低度炎症、保护老年小鼠骨量、增强肌肉再生。IF通过抑制神经肽Y（NPY）缓解OA疼痛和软骨退变，但对骨的作用尚不明确，对肌肉可能通过降低氧化应激和促进脂质代谢有益。
3.2.2. The impact of isocaloric nutrient restriction on age-related musculoskeletal diseases
TRF通过对齐昼夜节律降低IL-1β和巨噬细胞浸润，减轻OA滑膜炎症，并改善肌肉线粒体功能。蛋白质限制降低IGF-1，可能加重OA、损害骨形成并加速肌少症。氨基酸限制（如甲硫氨酸、色氨酸限制）虽可延长寿命，但可能降低骨密度，抑制肌肉蛋白合成并加剧肌肉萎缩。
3.3. Anti-aging diets modulate gut microbiota
KD减少双歧杆菌和丁酸产生菌，降低粪便丁酸，同时升高酮体抑制Th17和NLRP3炎症。IF增加Akkermansia和Bacteroides丰度，提高菌群多样性和SCFA产生。TRF和FMD增加有益菌并增强肠道屏障。蛋白质限制改变厚壁菌门/拟杆菌门比例及菌群代谢。特定氨基酸限制（如硫氨基酸限制）重塑菌群，增加产SCFA菌群并降低循环支链氨基酸。
3.3.1. Positive impacts of gut microbiota on bone health
肠道菌群通过SCFAs（尤其丁酸）抑制破骨细胞分化、促进成骨，通过Treg/CD8
+T细胞-Wnt10b轴激活成骨信号，同时调节Th17/Treg平衡控制IL-17和TNF-α，并通过维护肠屏障减少LPS引发的低度炎症，从而维持骨重塑平衡。
3.3.2. Positive impacts of gut microbiota on muscle health
肠道菌群产生的丁酸抑制HDAC、增加PGC-1α，促进线粒体生物合成和氧化型肌纤维转化，改善老年小鼠肌肉质量。酚类化合物和次级胆汁酸通过FXR和TGR5调节肌肉能量消耗。菌群失调时LPS入血加速肌肉分解；菌群还通过IGF-1和性激素调节肌肉合成平衡。
3.4. The Double-Edged sword of dietary interventions and the need for personalization
饮食干预具有组织特异性双刃剑效应。KD对软骨和肌肉有益但可能损害骨密度；蛋白质限制虽促进长寿但损害骨和肌肉合成。因此不存在普适“金标准”饮食，未来需基于年龄、性别、基线菌群、遗传背景和疾病状态进行精准营养，权衡风险与获益。
4. Exercise
4.1. Exercise is an effective intervention for age-related musculoskeletal diseases
运动是防治OA、OP和肌少症的重要非药物策略。中等强度机械负荷可保护软骨，抑制NF-κB和MMP-13；有氧和抗阻训练通过IL-6、IL-15、鸢尾素等激活Wnt/β-catenin增强骨密度；运动抑制肌生成抑制素、促进线粒体生物合成和肌肉蛋白合成，从而对抗肌少症。
4.2. Exercise modulates the gut microbiota
4.2.1. The impact of exercise on the gut microbiota
中等强度有氧运动显著增加菌群α多样性和β多样性，富集Bifidobacterium、Lactobacillus、Faecalibacterium、Akkermansia等有益菌，并增加SCFA（尤其丁酸）产生。高强度间歇训练（HIIT）可能引起暂时性菌群扰动，但长期可增加Akkermansia；过度运动则损害肠屏障，导致LPS入血和全身炎症。
4.2.2. Mechanisms of gut microbiota regulation by exercise
运动通过神经内分泌（激活HPA轴、儿茶酚胺释放）、免疫调节（增强黏膜免疫、上调IL-10、下调TNF-α和IL-17）、增强肠屏障（调节紧密连接蛋白、增加SCFA）以及促进肠蠕动和心理减压等机制综合调节肠道菌群。
4.3. Exercise-induced changes in gut microbiota improve age-related musculoskeletal diseases
4.3.1. Osteoarthritis
在饮食诱导的OA模型中，自愿跑轮运动恢复菌群多样性，减少内毒素产生菌，降低循环和滑膜LPS，抑制TLR4信号和MMP-13表达，减轻软骨退变。临床研究显示物理治疗增加抗炎菌Faecalibacterium，与肌力改善和IL-6降低相关。全身振动可促进Treg分化和Lactobacillus丰度，增强IL-10介导的免疫耐受。运动与益生元联用在肥胖模型中协同防止OA样损伤。
4.3.2. Osteoporosis
运动通过恢复Firmicutes/Bacteroidetes比值、减少骨髓脂肪堆积来减轻骨丢失。运动还增加粪便胆汁酸排泄，提示胆汁酸代谢重塑参与骨骼保护。
4.3.3. Sarcopenia
运动增加粪便SCFA浓度，丁酸和乙酸通过增强肠屏障、降低全身炎症、促进线粒体能量产生和改善胰岛素敏感性，从而支持肌肉合成代谢。缺乏SCFA与菌群失调相关肌肉萎缩相关，但运动升高SCFA直接改善肌肉功能仍需因果验证。
4.4. Discussion: the ‘optimal dose’ of exercise and elucidating microbiome-mediated mechanisms
运动强度与菌群调节可能呈倒U型关系，中等强度最佳，过度高强度有害。目前缺乏针对特定年龄和疾病状态的精确运动处方参数。运动引起的激素、胆汁酸、乳酸等变化如何塑造菌群，以及菌群代谢物如何跨越生物屏障影响远处靶细胞，仍需多组学纵向研究阐明。
5. Diet–exercise–microbiota synergy: an integrative mechanistic hypothesis
本综述提出饮食-运动-菌群协同模型：运动通过增加菌群多样性、加速肠道传输和改善屏障功能，增强菌群对饮食输入的响应；饮食则为菌群提供发酵纤维、多酚和脂质，促进SCFA、酚类代谢物和次级胆汁酸的合成，进而调节骨重塑、软骨炎症和肌肉线粒体功能。二者形成强化循环，联合干预可能比单独干预获益更大。现有证据多为临床前和关联性证据，需通过粪菌移植、悉生模型和对照代谢物补充验证因果关系。
6. Future promising directions for anti-aging
6.1. Precision nutrition targeting the gut microbiome
精准营养基于个体菌群组成、遗传背景、代谢状态和生活方式定制干预，强调根据微生物功能能力调整膳食，利用多组学和人工智能动态监测菌群反应，实现实时优化。
6.2. Exercise mimetics and caloric restriction mimetics
运动模拟物和热量限制模拟物（CRM）（如雷帕霉素、二甲双胍、白藜芦醇、氨基葡萄糖）通过AMPK、sirtuin、mTOR和自噬通路模拟运动或限食益处，但长期安全性及其与菌群-宿主信号互作需进一步研究。
6.3. Integrated interventions and multi-omics driven personalization
未来应开展饮食-运动联合干预的随机对照试验，结合机器学习分析多组学数据，识别响应最佳人群亚型和生物标志物。
6.4. From correlation to causation: Next-Generation tools for mechanistic research
利用人源化菌群小鼠模型、CRISPR靶向基因编辑微生物通路以及微生物代谢物控释制剂，建立菌群介导衰老效应的因果机制。
6.5. Focusing on microbiome-immune-stem cell interactions in the aging niche
研究菌群来源信号对间充质干细胞、肌肉卫星细胞及骨和肌肉局部免疫微环境的影响，揭示微生态-免疫-干细胞轴在肠-骨和肠-肌连接中的基础机制，为再生抗衰老干预提供新靶点。
7. Conclusions and outlook
现有证据部分支持饮食-运动-菌群协同模型，但主要为临床前和关联性证据。抗衰老饮食和中等强度运动可通过塑造菌群有益调节骨和肌肉健康，但多数研究来自动物或小样本人体试验，因果关系未确认。未来需开展大规模长期临床试验、标准化干预方案，并基于个体菌群、遗传和生活方式开发精准策略，通过跨学科合作转化至健康老龄化实践。
