《Pharmaceutics》：Efficacy of 5-Aminolevulinic Acid Photodynamic Therapy Versus Observation for Cervical Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesions with High-Risk HPV Infection
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目的：本研究旨在评估光动力疗法（PDT）对比观察处理合并高危型HPV（Hr-HPV）感染的宫颈低度鳞状上皮内病变（LSILs）的疗效。方法：研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入608例经病理确诊为LSILs且合并Hr-HPV感染的患者，根据临床偏好和评估分为
目的：本研究旨在评估光动力疗法（PDT）对比观察处理合并高危型HPV（Hr-HPV）感染的宫颈低度鳞状上皮内病变（LSILs）的疗效。方法：研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入608例经病理确诊为LSILs且合并Hr-HPV感染的患者，根据临床偏好和评估分为PDT组或观察组。PDT作为该中心的常规临床治疗选择予以实施。6个月随访包括HPV检测、细胞学检查和阴道镜检查。结果：PDT组的病变消退率（92.5%对比48.3%）和HPV完全清除率（80.8%对比37.3%）均显著高于观察组。PDT的不良反应轻微且短暂，未观察到宫颈瘢痕或皮肤光敏反应。10例患者在PDT后成功妊娠，迄今5例无并发症分娩。结论：这些发现表明，PDT是治疗合并Hr-HPV感染的LSILs的一种有效、非侵入性方法，具有良好的消退率和安全性，同时保留了宫颈完整性，尤其适用于育龄期女性。
论文解读：
**一、研究背景与问题**
高危型人乳头瘤病毒（Hr-HPV）持续感染是宫颈上皮内瘤变（CIN）和宫颈癌的主要病因。依据2014年世界卫生组织（WHO）女性生殖系统疾病分类，CIN I及部分CIN II（P16阴性）被归为低度鳞状上皮内病变（LSILs）。既往研究显示，约60%的宫颈LSILs可自发消退，30%持续存在，约10%在两年内进展为高度鳞状上皮内病变（HSILs）。因此，指南原则上推荐对LSILs进行随访观察。然而，鉴于近40%的持续或进展风险，许多患者因心理压力拒绝观察并要求积极治疗。传统治疗方式如宫颈电灼、激光、宫颈环形电切术（LEEP）和锥切术等，可能带来术后出血时间延长、宫颈组织结构性损伤、瘢痕、狭窄、流产或早产等显著副作用。因此，临床亟需更安全、创伤更小的替代方案。
光动力疗法（PDT）是一种高度选择性、微创的治疗手段，结合光敏剂与光照。5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）是血红素生物合成途径中的天然前体，外源性给予后可在细胞内转化为强效光敏剂原卟啉IX（PpIX）。由于快速分裂的异常细胞优先蓄积PpIX，5-ALA-PDT可选择性地破坏异常宫颈组织，同时保留正常上皮。Kennedy等近三十年前首次证实ALA-PDT及光诊断的临床潜力。此后，5-ALA-PDT已成功用于宫颈湿疣、CIN及其他女性生殖道疾病。5-ALA安全性良好，PpIX在24小时内快速清除，皮肤光敏性极小，尤其适合育龄女性。此外，5-ALA-PDT还可通过激活免疫细胞和炎性细胞因子、恢复乳酸杆菌丰度等调节局部宫颈微环境，从而促进HPV清除。
尽管如此，5-ALA-PDT用于宫颈病变仍存在未解决的问题：既往研究多集中于CIN而非LSILs；针对LSILs合并Hr-HPV感染的最佳治疗方案尚未标准化；PDT与观察在该人群中的相对获益，尤其HPV清除及宫颈结构保留方面缺乏大样本评估；预测治疗反应的临床和病毒学因素尚未明确。为此，研究人员开展本研究，回顾性分析608例组织学确诊的LSILs伴Hr-HPV持续感染患者，比较5-ALA-PDT与观察的效果，评估病变消退、HPV清除、安全性及宫颈完整性。
**二、研究设计与方法**
研究人员在浙江大学医学院附属第二医院开展了一项回顾性队列研究，纳入2019年4月至2024年11月门诊行阴道镜检查并经组织学确诊的608例宫颈LSILs患者。所有活检标本由两位经验丰富的妇科病理医师独立复核确认。所有患者均符合Hr-HPV持续感染定义，即同一HPV基因型间隔≥6个月连续阳性、持续超过12个月。治疗分配为非随机化，依据患者偏好和妇科医师建议分为PDT组（308例）和观察组（300例）。排除标准包括：阴道镜检查不满意或病灶延伸至宫颈管内；过去一年内接受过宫颈物理或手术治疗；PDT或冷刀锥切（CKC）后接受辅助或替代治疗；合并需同步治疗的严重共存疾病；妊娠；对卟啉或5-ALA过敏。
PDT方案为：将354 mg ALA粉末与1.5 mL热敏凝胶混合制备19% 5-ALA溶液。热敏凝胶为基于泊洛沙姆407的热敏水凝胶。将浸有光敏剂的细棉签置入宫颈管，无菌棉垫敷于宫颈外口，阴道内放置充填纱布的避孕套固定。避光孵育4小时后，采用635 nm LED光源照射宫颈表面，剂量100 J/cm2；宫颈管使用圆柱形弥散光纤连接635 nm半导体激光照射30分钟。共治疗3次，间隔7–14天。6个月后随访包括HPV-DNA检测、宫颈细胞学（TCT）和阴道镜下活检。HPV-DNA检测采用杂交探针平台，可同时检测24种HPV型别（包括16、18及其他22种高危型）。治愈定义为HPV-DNA阴性、TCT为NILM且阴道镜下活检无LSIL；持续定义为活检仍为LSIL；进展定义为病理进展为HSIL。统计采用卡方检验、单因素及多因素logistic回归分析。
**三、主要结果**
研究队列特征：PDT组平均年龄35.6岁（20–68岁），观察组36.5岁（21–62岁）。两组间年龄、HPV感染状态、TCT结果及宫颈转化区特征均无显著差异。
病变消退率比较：6个月随访后，PDT组病变消退率为92.5%，显著高于观察组的48.3%（p < 0.01）。PDT组中2例病变未消退且进展为HSIL/CIN II，均接受部分宫颈切除；观察组中35例进展为HSIL并接受手术治疗。年龄、HPV感染类型或细胞学结果对两组病变消退率的影响无显著统计学差异。
HPV清除率比较：PDT组中249例（80.8%）实现完全HPV阴性，20例（6.5%）部分清除，39例（12.7%）持续阳性；观察组中112例（37.3%）HPV阴性，56例（18.7%）部分清除，132例（44.0%）持续阳性。两组HPV清除率差异具有统计学意义（p < 0.01）。
费用与不良反应：PDT共3次治疗，每次半日门诊，总费用约9000元且完全自费；抗HPV药物费用1000–20000元全自费；宫颈手术住院1天、全麻下不足30分钟，费用约5000元，医保报销40%。PDT组不良反应较轻：85%患者阴道分泌物增多，12.0%轻度阴道出血，38.0%轻度腹痛，均在3–7天内缓解且耐受良好，未见皮肤光敏或色素沉着。治疗后宫颈外观显著改善，无瘢痕形成。10例患者PDT后成功妊娠，无宫颈相关妊娠终止，其中5例已无并发症分娩。
logistic回归分析：在PDT组中，病变消退与年龄、免疫相关疾病和下生殖道感染显著相关，而HPV清除与主动吸烟显著相关。在观察组中，多重HPV感染是病变消退不佳和HPV清除不良的显著预测因子（p < 0.001）。
**四、讨论与结论**
PDT通过光、光敏剂和氧气选择性破坏异常组织。5-ALA被快速分裂的宫颈细胞摄取后转化为PpIX，特定波长光照下产生ROS，引起细胞氧化损伤，同时调节宫颈微环境，激活免疫、优化阴道菌群，促进HPV清除。既往研究提示20% 5-ALA浓度效果确切，本中心采用19%浓度符合10–20%有效安全范围。使用泊洛沙姆407热敏凝胶作为递送载体，可在体温下发生溶胶-凝胶转变，延长药物与宫颈黏膜的接触时间。
关于LSILs的处理，观望虽可避免过度治疗，但高龄、持续感染等使进展风险增加。LEEP和锥切术后宫颈瘢痕形成率可达20%乃至83.9%，影响生育。ALA-PDT在保留宫颈结构方面具有优势。本中心92.5%的病变消退率高于既往报道（76.39%、75.46%），可能与纳入患者均为转化区I型或II型、同时处理宫颈表面和管腔、以及持续阴道镜监测精确引导有关。HPV清除方面，本研究中80.8%的清除率与既往报道（72.5%、82.54%）一致。HPV整合可预测病变进展及治疗反应，有望作为PDT的筛选标志物。
研究识别出与HPV持续感染相关的因素，包括免疫相关疾病、合并感染（如支原体、衣原体）及不健康生活方式（吸烟、多性伴侣）。但未系统表征宫颈微环境，具体机制有待阐明。未来前瞻性研究应纳入宫颈局部免疫细胞谱、细胞因子谱和阴道微生物组检测。本研究的短期结果需谨慎解读，鉴于LSILs自发消退率高，长期随访及多中心前瞻性研究正在筹备中。
结论：ALA-PDT可显著提高宫颈LSILs患者的病变消退率和HPV清除率，具有高度选择性、疗效明确、副作用轻微，且保留宫颈和阴道结构与功能，尤其适合育龄期女性。仍需进一步识别最可能从中获益的特定患者人群。
