番茄红素调控癌细胞凋亡与存活信号机制及其纳米递送策略与临床转化局限性

《Pharmaceutics》：Lycopene-Mediated Modulation of Apoptosis and Survival Signalling in Cancer: Emerging Nanodelivery Strategies and Translational Limitations

　　

番茄红素是一种膳食类胡萝卜素，在癌症模型中具有抗炎、促凋亡、抗增殖和抗氧化特性。其应用受到溶解度差、生物利用度不一致、制剂挑战和作用机制不明确的限制。本综述探讨了番茄红素参与细胞死亡和存活通路的机制性、临床前和临床证据，考虑了实验模型、机制特异性、相关性、药代动力学和临床验证。最受支持的机制是线粒体凋亡，表现为更高的BAX/BCL-2比值、线粒体破坏、细胞色素c释放和半胱天冬酶激活。关于自噬的证据不一，无证据表明其可导致癌细胞死亡。人体研究有限且异质性高，主要使用番茄制品或纯化番茄红素，证明了暴露量和耐受性但未显示抗癌效果。一项I期试验发现合成番茄红素耐受性良好，伴随一些药代动力学和生物标志物变化，但与多西他赛联用时疗效有限。体外研究中，纳米载体改善了番茄红素的分散性、稳定性和肿瘤靶向性，尽管关于药代动力学、生物分布、生产和安全性的数据仍然有限。目前，番茄红素是一种用于癌症预防的研究性药物而非获批疗法；现有结论涉及其他用途。推进临床应用需要开发标准化制剂、确认模型中的暴露量并设计适当的临床试验。

1. 1.
   化学结构、构效关系与药代动力学
   番茄红素是一种线性无环烃类类胡萝卜素，缺乏可被人体转化为维生素A的末端紫罗酮环，因此不属于胡萝卜素。其共轭双键体系赋予其高效的单线态氧淬灭能力，约为β-胡萝卜素的两倍。自然界中番茄红素主要以全反式构型存在，而顺式异构体在水溶性和胶束掺入方面显著更优，组织蓄积也更高。氧化衍生物如阿朴番茄红素醛和番茄红素酸具有亲电性质，可能参与抗氧化应答信号和核因子κB（NF-κB）的调节。番茄红素高度疏水，口服后吸收较差，生物利用度范围为10%~30%，取决于食物基质、制剂、异构体组成及宿主相关因素。吸收发生在小肠，通过被动扩散和清道夫受体B类I型介导的蛋白转运进行。吸收后包装成乳糜微粒经淋巴系统进入血液，主要与低密度脂蛋白结合。虽然全反式番茄红素在膳食来源中占主导，但血浆和组织中顺式异构体相对富集。表观血浆半衰期约2~3天，特定组织中滞留时间可能更长。
2. 2.
   凋亡与存活信号调控
   凋亡主要通过外源性死亡受体通路和内源性线粒体通路发生。实验研究表明番茄红素可调节两种凋亡途径的组分，同时影响涉及增殖、治疗抵抗和逃避死亡的存活信号网络，但证据强度因实验模型、浓度、制剂和暴露时间而异。
3. 3.
   Fas-FasL通路激活
   外源性凋亡通路由配体与死亡受体相互作用启动。番茄红素在癌症模型中可增强FasL介导的凋亡信号。番茄红素与二十碳五烯酸联合抑制Akt活化和mTOR信号，增加Fas配体积累，降低HT-29人结肠癌细胞的存活率。番茄红素自氧化代谢物可诱导Fas配体表达并启动HL-60人早幼粒细胞白血病细胞的凋亡。总体而言，番茄红素对Fas-FasL信号的影响具有背景依赖性，应被视为重要组成部分而非所有恶性肿瘤的通用机制。
4. 4.
   Bcl-2/Bax通路的调控
   大量研究表明番茄红素通过内源性通路诱导凋亡。番茄红素与二十碳五烯酸的协同作用可抑制mTOR，进而触发Bax积累并阻碍HT-29结肠癌和口腔癌细胞的存活。在HeLa宫颈癌细胞中，番茄红素增加了裂解型caspase-3、裂解型PARP和BAX的表达。番茄红素可提高BAX并降低BCL-2表达，在AGS胃癌细胞中降低细胞活力、诱导DNA片段化并提高BAX/BCL-2比值。番茄红素还能以剂量依赖性方式促进凋亡，升高Bax水平并降低Bcl-2水平。体内联合补充番茄红素和染料木黄酮可显著降低乳腺癌生长，减少Bcl-2表达，增加Bax表达并激活caspase-3和caspase-9。番茄红素介导的Bcl-2/Bax轴调控是其促凋亡活性中最一致的机制之一。
5. 5.
   靶向PI3K/Akt/mTOR通路
   PI3K/AKT/mTOR通路调控细胞存活、生长和血管生成等过程。在体外和体内口腔癌模型中，番茄红素通过降低PI3K/AKT/mTOR信号抑制上皮间质转化并促进凋亡。联合研究中番茄红素与二十碳五烯酸共同降低Akt/mTOR活化。在HT-29细胞中，番茄红素抑制Akt活化，降低非磷酸化β-连环蛋白水平，增加β-连环蛋白磷酸化和核p27丰度。在三阴性乳腺癌细胞中，番茄红素引发持久Erk1/2活化并伴随细胞周期蛋白D1抑制和p21上调。这些结果表明抑制PI3K/Akt/mTOR是番茄红素促进凋亡和抑制肿瘤进展的主要存活信号机制。
6. 6.
   JAK/STAT3信号作为背景特异性靶点
   JAK/STAT信号整合细胞因子和生长因子依赖的信号与转录程序。直接证明番茄红素以JAK/STAT3为主要抗癌靶点的证据有限。最直接的相关研究使用幽门螺杆菌暴露的人胃上皮细胞，显示番茄红素预处理减弱了活性氧依赖性JAK1/STAT3和Wnt/β-连环蛋白活化。但这代表的是炎症相关的胃致癌模型而非已建立的恶性细胞模型或体内治疗性肿瘤模型。目前尚无一致数据显示JAK/STAT3是凋亡的先决条件或在多种癌症类型中常见。JAK/STAT3应被视为潜在背景特异性靶点而非通用靶点。
7. 7.
   自噬作为背景依赖性反应
   自噬在癌症中可发挥双重作用。番茄红素以类型特异性的方式调控自噬。在HeLa细胞中，番茄红素升高LC3β表达增强自噬。在口腔癌细胞系中，番茄红素通过阻断PI3K/AKT/mTOR通路诱导自噬和凋亡。另一项研究显示番茄红素通过mTORC1通路阻断COLO-16细胞的自噬流，从而增加ERK和JNK通路活化。番茄红素还可通过诱导自噬在正常或癌前细胞中发挥细胞保护作用。这些矛盾结果可能反映细胞起源、恶性程度、含量、处理时间和氧化环境的差异。静态分析LC3-I/LC3-II、BECN1或p62不足以显示自噬流或自噬相关细胞死亡。
8. 8.
   PANoptosis与其他调节性细胞死亡通路
   PANoptosis指通过多蛋白PANoptosome复合体协调凋亡、焦亡和坏死性凋亡机制。现有番茄红素文献未提供PANoptosome形成或三个主要细胞死亡程序协调依赖的直接证据。番茄红素诱导的半胱天冬酶活化支持某些模型中的凋亡，但单独凋亡不能确立PANoptosis。焦亡、坏死性凋亡、铁死亡及相关调节性细胞死亡通路应视为番茄红素肿瘤学研究中的问题而非既定抗癌机制。
9. 9.
   人体证据与转化差距
   大多数人体研究规模小、持续时间短，主要针对前列腺癌。术前短期研究探索暴露标志物或预防假说的可行性，观察性研究检验预防假说但无法证明因果关系。血浆和组织水平确实不同。小型试验显示组织番茄红素浓度改善和一些生物标志物变化，但无生存或复发数据。对照研究结果不一。化疗相关数据仍属初步。总体而言，无大型随机对照试验显示番茄红素对肿瘤反应、生存或毒性减轻的益处。
10. 10.
    协同与纳米递送方面
    番茄红素的极端疏水性、化学不稳定性和快速全身清除限制了其临床效用。近期研究集中于纳米尺度递送系统。立方体纳米颗粒、靶向脂质液晶纳米颗粒、纳米胶束、纳米结构脂质载体等平台已被开发用于提高溶解度和位点特异性蓄积。三苯基鏻功能化立方体实现番茄红素和5-氟尿嘧啶的线粒体靶向递送。前列腺特异性膜抗原抗体偶联的囊泡在前列腺癌细胞中显示出优越的细胞关联和增强的凋亡活化。但这些系统主要为概念验证，未经人体药代动力学、生物分布或全身毒性测试。
11. 11.
    安全性方面
    膳食来源的番茄红素通常安全，但不可直接外推至药理剂量、长期用于癌症治疗或与化疗及纳米载体制剂联用的情况。欧洲食品安全局设定的每日允许摄入量为0.5 mg/kg体重/天。临床研究发现番茄红素安全性良好，超营养剂量耐受性佳，不良事件多为轻度胃肠道反应。番茄红素在动物模型中表现出对实验性毒性的保护作用，但这些发现属于临床前研究。高剂量番茄红素可能导致番茄红素皮症，一种无害的皮肤黄橙色着色。在慢性酒精喂养啮齿动物模型中，高剂量番茄红素补充增加肝细胞色素P450 2E1表达和炎症灶。
12. 12.
    未来展望
    番茄红素是一种多功能生物活性分子，具备多通路靶向恶性细胞存活的潜力。其诱导程序性细胞死亡的能力不仅限于单一信号级联，还包括外源性和内源性通路的精细调控以及致癌存活信号的定向下调。超越凋亡的调节性细胞死亡通路证据仍属初步。物理化学不稳定性和低生物利用度是主要障碍。未来研究应改进和标准化纳米递送系统，纳入营养基因组学和生物标志物指导的方法，确定直接分子相互作用子和靶点。