《Pharmaceutics》：Beyond Uptake in Cancer Lipid Nanomedicines: Linking Tumour Access, Intracellular Fate, and Molecular Action
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肿瘤学中脂质纳米药物（lipid nanomedicines）的临床转化受到生物屏障以及一个解释性挑战的限制：即使具备药理学能力的载荷（即能够产生预期分子效应的载荷）尚未到达发挥预期分子作用所需的相关细胞和细胞内机制，肿瘤蓄积和细胞摄取仍常被用作递送的替代指标
肿瘤学中脂质纳米药物（lipid nanomedicines）的临床转化受到生物屏障以及一个解释性挑战的限制：即使具备药理学能力的载荷（即能够产生预期分子效应的载荷）尚未到达发挥预期分子作用所需的相关细胞和细胞内机制，肿瘤蓄积和细胞摄取仍常被用作递送的替代指标。本叙述性综述综合了来自脂质体、离子化脂质纳米颗粒（ionisable lipid nanoparticles，LNPs）、阳离子脂质系统、固体脂质平台以及脂质-聚合物杂合体（lipid–polymer hybrids）的机制性和转化性证据，重点关注用于实体瘤的全身给药制剂。该综述沿着递送序列展开，从肿瘤可及性和细胞类型分配（即肿瘤可及物质在肿瘤相关细胞群体中的分布），到内化、细胞内分选、所需的内体逃逸、载荷释放或生物转化，以及载荷特异性分子作用。上游获益可能因隔离、再循环、溶酶体捕获、逃逸效率低下、释放延迟、细胞分配不确定或毒性而在下游失效。由于递送需求取决于载荷类型，核酸LNP通常需要胞质可及性和细胞内机制，而脂质体小分子药物可能更依赖于适时释放、生物转化和活性药物暴露。因此，强有力的机制推断需要能够区分载体与载荷、解析细胞和亚细胞定位，并证明载荷特异性药理学的读数。核心设计意义在于识别主导性生物学瓶颈，并优先考虑安全、细胞特异性的药理学输出，而非仅仅追求摄取强度。
1. 引言：为什么摄取不等于递送
癌症药物递送的核心挑战并非仅仅识别强力载荷，而是将给药剂量转化为在相关恶性、基质或免疫细胞中足够的分子作用，同时保持可行的治疗指数。脂质纳米药物可保护不稳定核酸、改变全身药代动力学、减少正常组织暴露，并能递送膜不可渗透的大分子。其性能受生物可及性、细胞分配和细胞内加工强烈影响；实体瘤还增加血管异质性、基质竞争和胞内损耗。常见误区是将肿瘤蓄积等同于肿瘤穿透，将穿透等同于靶细胞可及性，将细胞关联等同于内化，将内化等同于胞质递送。全肿瘤荧光可能主要反映血管内、血管周围、基质或吞噬细胞隔离；流式信号可能包含表面结合颗粒；细胞内荧光可能代表内体或溶酶体中的物质。Galectin招募报告膜损伤而非完整载荷转运。已有研究显示LNP递送的siRNA仅少量逃逸内体，且NPC1依赖性再循环可移除大量内化材料，说明细胞内命运而非单纯摄取是决定剂量转化为药理学的主要因素。因此，没有单一上游指标——循环半衰期、每克注射剂量百分比、总细胞相关荧光或内化速率——可普遍代表成功递送。
2. 本叙述性综述的范围与方法
本综述为机制中心型叙述性综述，聚焦系统给药用于实体瘤的脂质纳米药物，重点为离子化LNPs和脂质体，因其机制与临床证据最丰富。永久阳离子系统、固体脂质纳米粒（SLNs）/纳米结构脂质载体（NLCs）和脂质-聚合物杂合体被纳入用于展示平台特异差异。文献通过PubMed、Scopus和Google Scholar检索并追踪关键文章。研究按机制转换而非时间顺序组织，优先选择能区分载体与载荷、提供因果或区室分辨证据、或连接递送与载荷特异性药理学及人类转化的研究。该综述非系统性证据综合，而是有目的地选取能阐明、挑战或界定特定转化步骤的研究。
3. 从全身暴露到分子作用：一个机制性序列
系统给药的脂质纳米药物需经历循环与肿瘤可及性、肿瘤相关细胞群体间的分配、内化、细胞内分选、所需的内体逃逸、载荷释放或生物转化，以及载荷特异性靶点参与。这些环节的相对重要性因平台和载荷而异。每个实验读数回答不同生物学问题：全肿瘤蓄积增加不证明递送至恶性细胞；细胞相关荧光增加不证明内化；内化不证明有利的胞内分选；内体膜损伤不证明完整功能载荷的胞质转运。核酸LNP通常需要胞质进入、内体逃逸、完整RNA释放并接触RISC、核糖体或基因编辑机制；而脂质体小分子药物可仅通过改变药代动力学和局部释放获益。较大摄取信号可与较低药理输出并存，反之亦然。制剂筛选应将暴露或细胞分配测量与区室分辨读数及载荷特异性功能终点配对。
4. 脂质纳米药物遵循不同的递送途径
PEG修饰脂质体、离子化LNPs、永久阳离子系统、SLNs/NLCs及脂质-聚合物杂合体在内部结构、电荷状态、载荷组织、脂质交换和释放动力学上均不同。常规脂质体如Doxil通过延长循环、改变肿瘤暴露和控制小分子释放获益，无需证明完整载体的胞质转运。离子化LNP在循环中保护核酸，内体pH下降时变为阳离子，促进与非双分子层结构相互作用以支持胞质递送。永久阳离子系统产生强结合和高体外摄取，但固定正电荷增加血清相互作用、炎症毒性和功能性无效隔离。SLNs和NLCs的固体或部分无序脂质基质适合疏水载荷和缓释。杂交体具有独立核心、壳和载荷解离动力学，多级释放本身可能成为瓶颈。因此“内体逃逸效率”、“蛋白冠”、“PEG困境”和“摄取途径”均为平台条件性概念。
5. 从合成身份到动态生物身份
离开配方瓶的颗粒并非体内受体遇到的生物实体。血浆暴露驱动脂质交换和蛋白质、脂蛋白及其他生物分子吸附，生物身份动态演化但受合成身份约束。ApoE介导肝细胞靶向是内源靶向的典型例子，但并非普遍解释。SORT研究表明第五种脂质成分可改变表观pKa、冠组成和器官选择性功能mRNA递送。经典硬“蛋白冠”概念需针对软脂质颗粒修正，可能涉及吸附、脂质交换、脂蛋白关联和颗粒重构而非静态外壳。冠状态可改变免疫信号，如NLRP3炎症小体激活。PEG稳定颗粒并限制非特异相互作用，但持续屏蔽可延迟细胞结合和膜相互作用，PEG-脂质锚长度和脱落影响进入。
6. 肿瘤-纳米颗粒界面：可及性依赖于途径和模型
纳米颗粒进入实体瘤受系统清除、血管结构、内皮运输、血流、间质压力和细胞外基质限制。EPR效应真实但异质，主动转运或滞留可与细胞旁泄漏共存。三维电子显微镜研究显示多数纳米颗粒进入事件为跨细胞而非可见内皮间隙，但具体数值与模型和材料相关。肿瘤血管存在特化内皮细胞群，白蛋白纳米颗粒转胞吞和人类乳腺癌相关内皮细胞相互作用也有报道。内皮生物学是设计变量，但无固定跨细胞分数。外渗后，基质密度、间质压力和结合位点屏障限制穿透；内皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞竞争物质，因此全肿瘤递送增加不一定改善对可行恶性细胞的可及性。
7. 细胞识别与内化：
