《Clinical Toxicology》：Age-related patterns in paediatric paracetamol poisoning: a retrospective cohort study, 2015–2025
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摘要
引言：对乙酰氨基酚中毒是儿童药物毒性的常见原因，但关于其发病率趋势、管理及毒性预测因素的当代数据仍然有限。本研究旨在评估对乙酰氨基酚中毒儿科患者的发病率趋势、临床特征、管理及剂量–浓度关系。
方法：研究为回顾性队列研究，纳入在一家三级医院就诊
摘要
引言：对乙酰氨基酚中毒是儿童药物毒性的常见原因，但关于其发病率趋势、管理及毒性预测因素的当代数据仍然有限。本研究旨在评估对乙酰氨基酚中毒儿科患者的发病率趋势、临床特征、管理及剂量–浓度关系。
方法：研究为回顾性队列研究，纳入在一家三级医院就诊的年龄≤16岁患者（2015–2025年）。通过血清对乙酰氨基酚测定识别病例，并按暴露模式进行分类。根据基于TOXBASE的机构标准评估乙酰半胱氨酸（acetylcysteine，NAC）使用情况。在急性过量患者中，分析报告剂量（mg/kg）与血清浓度之间的Spearman相关性。
结果：共纳入271例病例（≤9岁114例；10–16岁157例）。疑似儿童对乙酰氨基酚中毒的识别病例发病率从2018年的1.11例上升至2025年的8.68例/每万名儿科居民。青少年更常发生故意过量（96.8%对比0%）、报告剂量更高（中位数212.7对比150 mg/kg），且血清对乙酰氨基酚浓度更高（中位数59.5对比30 mg/L [393.9对比198.6 μmol/L]）（P < 0.001）。69.2%的病例接受乙酰半胱氨酸治疗，其中17%的患者被认为治疗不当，主要见于年龄较小的儿童。肝毒性（ALT > 3 × 正常上限和/或胆红素 > 2 × 正常上限）发生率为21.4%，急性肝衰竭（根据既定儿科标准）发生率为9.2%，年龄组间无显著差异。在摄入后4–24小时测定血清浓度的急性过量病例中，报告剂量与血清浓度之间的相关性在青少年中较弱（ρ = 0.44；P < 0.001），在年龄较小儿童中极弱（ρ = 0.28；P = 0.04）。
讨论：与既往儿科毒理学研究一致，暴露模式因年龄组而异，年龄较小的儿童以意外暴露为主，青少年以故意过量为主。
结论：报告摄入剂量与血清对乙酰氨基酚浓度仅呈弱相关，尤其是在年龄较小的儿童中。这些发现提示，仅凭暴露史不足以进行中毒风险评估，应结合采样时间与生化评估进行解读。
关键词：对乙酰氨基酚；乙酰半胱氨酸；肝毒性；过量；儿科；对乙酰氨基酚中毒
论文解读
**研究背景与目的**
对乙酰氨基酚（paracetamol/acetaminophen）是儿童发热和轻至中度疼痛的一线治疗药物，治疗剂量下安全有效。然而，过量使用可导致肝毒性，甚至急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）。近期一项多中心欧洲研究显示，对乙酰氨基酚所致儿童ALF占16.8%，低于成人（24.4%）。中毒的处理取决于暴露模式：急性过量通常依据Rumack-Matthew列线图指导乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）治疗；而对于重复超治疗剂量或亚急性暴露，则需结合报告剂量、血清药物浓度与肝功能指标综合判断。既往该院2005–2010年的数据显示，疑似对乙酰氨基酚中毒的发病率为0.8例/万名18岁以下居民，且存在明显年龄差异：青少年以故意过量为主（47.8%），幼儿以意外误服为主（42.2%）。由于处方实践和制剂相关风险不断变化，需要更新的数据来评估当代儿科中毒的流行病学特征。本研究旨在描述三级医院中儿童对乙酰氨基酚中毒的当代流行病学、临床和管理特征，重点关注年龄相关的暴露模式与医疗资源利用差异，并评估发病率时间趋势、NAC使用合理性、临床结局以及急性过量时报告剂量与实测血清浓度的关系。
**研究方法与关键技术**
这是一项在西班牙马德里La Paz大学医院（三级医疗中心，2024年覆盖人口553,743人，其中≤16岁69,103人）开展的回顾性队列研究。研究纳入2015年1月1日至2025年12月31日期间所有年龄≤16岁且至少有一次血清对乙酰氨基酚测定记录的连续合格病例，经排除标准筛选后共271例。病例识别依托实验室信息系统（LabTrack及Servolab的Health Analytics模块）提取血清对乙酰氨基酚浓度等结构化数据，并人工审阅电子病历（HCIS系统）获取非结构化临床变量。研究者根据预先定义的TOXBASE衍生标准对暴露模式进行分类，包括急性过量、重复超治疗剂量（repeated supratherapeutic ingestion，RSTI）、分次过量及未知摄入时间，并按机构方案评估NAC使用的适当性。统计学方法包括卡方检验、Mann-Whitney U检验/Student's t检验，以及Spearman秩相关分析（ρ）。
**研究结果**
**发病率**
研究期间共进行609次血清对乙酰氨基酚测定，最终纳入271例。2018年至2025年，疑似儿科对乙酰氨基酚中毒的识别病例发病率从1.11例升至8.68例/万名≤16岁居民，时间趋势分析显示显著上升（P < 0.05），估计梯度为5.762，即平均每年增加约5.76例。2025年发病率最高。与本院2005–2010年0.8例/万人（<18岁）的历史数据相比，提示显著的流行病学转变和儿科急诊及住院负担增加。
**人口学、临床与暴露特征**
年龄组间差异显著。青少年组女性比例更高（80.9%对比42.1%，P < 0.001），报告剂量更高（中位212.7对比150 mg/kg），有症状表现更多见（47.1%对比14.5%，P < 0.001）。所有幼儿病例均为意外误服或治疗失误，而青少年中96.8%为故意自伤（P < 0.001）。急性过量在两组中均最常见，但青少年比例更高（96.7%对比73.2%），幼儿则更多发生RSTI（25.9%对比3.3%，P < 0.001）。青少年更常有精神科病史（39.9%对比0%），血清浓度更高（中位59.5对比30 mg/L），且测定时间更长（中位8对比4小时，均P < 0.001）。
**急性过量中报告剂量与血清浓度的相关性**
分析仅限于急性过量且摄入后4–24小时测定血清浓度的患者。≤9岁儿童中，报告剂量（mg/kg）与最大血清对乙酰氨基酚浓度之间相关性极弱（Spearman ρ = 0.28，P = 0.04）；10–16岁青少年中相关性弱（ρ = 0.44，P < 0.001）。时间–浓度相关性方面，幼儿组无显著相关（ρ = ?0.07，P = 0.597），主要因为多数测定集中在推荐的4小时时间点；青少年组则呈弱的显著负相关（ρ = ?0.25，P = 0.004），符合预期药代动力学。
**管理与结局**
活性炭使用率为36%，两组无差异（P = 0.745）。洗胃在青少年中更常进行（15.8%对比6.4%，P = 0.035）。NAC总使用率69.2%，其中83%被认为适当，17%不适当且主要在幼儿。大多数不适当NAC给药发生于血清浓度结果回报前的8小时评估窗口内。患儿去向差异显著：多数≤9岁患儿直接回家（69.9%），而青少年更常需住院或ICU收治（69.3%）。肝毒性（ALT > 3×ULN和/或胆红素 > 2×ULN）发生率为21.4%，ALF为9.2%，两组无显著差异。25例ALF中20例依据INR ≥ 2.0单独满足儿科ALF标准，另外5例为INR ≥ 1.5伴肝性脑病。研究期间有1例幼儿因治疗失误导致暴发性肝衰竭死亡，在肝移植前恶化死亡，病毒性肝炎和自身免疫性肝炎等替代病因已排除。
**讨论与结论总结**
讨论部分指出，本研究中疑似中毒识别病例的发病率较历史数据显著增加，与其他欧洲国家趋势一致，可能的原因包括对乙酰氨基酚可及性增加、临床识别改善、青少年行为模式变化及社交媒体对自伤行为的影响。年龄相关暴露模式与既往文献相符，但本队列中急性过量比例上升，RSTI和治疗失误仍集中于幼儿，提示照护者剂量错误或制剂浓度混淆的问题。剂量–血清浓度的弱相关性，尤其是幼儿中极弱的相关性，强调了仅凭病史评估中毒风险的局限性，血清浓度受剂量和采血时间共同影响，还需考虑制剂、延迟吸收、合并用药、呕吐、洗胃等因素。NAC在青少年中使用更频繁且更恰当，而幼儿中的不当使用提示优化指南依从性可减少不必要的NAC暴露。肝毒性及ALF发生率两年龄组相近，但本中心作为肝移植转诊中心可能富集重症病例，故该结果可能高于非转诊医院。局限性包括回顾性单中心设计、依赖血清检测识别病例可能漏诊慢性/重复过量案例、摄入时间依赖自报存在回忆偏倚，以及肝毒性定义较敏感可能纳入轻微生化异常。结论认为，2018–2025年儿童对乙酰氨基酚中毒发病率显著高于历史水平，构成日益增长的临床负担；报告剂量与血清浓度仅弱相关，尤其在幼儿中，因此暴露史单独不足以评估中毒风险，必须结合采血时间与生化评估。年龄相关暴露模式与既往文献一致，但优化基于指南的管理至关重要，以减少不必要的NAC给药并保障患者安全。该研究支持制定年龄特异性的预防和管理策略：对幼儿加强照护者教育与安全用药指导，对青少年则需关注精神健康评估与心理社会干预。
