地中海饮食通过肠道微生物组介导的神经保护作用：认知衰老、阿尔茨海默病与帕金森病的叙述性综述

《Nutrients》：Gut Microbiome-Mediated Neuroprotective Effect of the Mediterranean Diet: A Narrative Review of Cognitive Aging, Alzheimer’s Disease, and Parkinson’s Disease

　　

背景：阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是主要的神经退行性疾病，针对其病程修饰的治疗手段有限。越来越多的证据表明，饮食通过肠道微生物组、免疫系统和大脑之间的相互作用影响神经退行性风险。地中海饮食（MD）与改善的认知健康相关，但其潜在神经保护作用的机制仍未完全阐明。目的：在本叙述性综述中，研究人员综合了将MD依从性与神经保护联系起来的微生物组介导机制的证据，并评估了地中海饮食成分如何影响与认知衰老、AD和PD相关的微生物生态、代谢物、免疫调节和神经炎症。方法：研究人员回顾了来自实验性、观察性和临床研究的证据，重点关注微生物代谢物、肠道屏障完整性、免疫调节和炎症通路。讨论：地中海饮食成分，包括纤维、多酚、全谷物、豆类、坚果、特级初榨橄榄油和omega-3脂肪酸，可能促进有益的微生物群落和代谢物产生。短链脂肪酸、次级胆汁酸、吲哚衍生物和酚类代谢物可能增强肠道和血脑屏障功能，调节免疫反应，并抑制神经炎症。相反，菌群失调可能增加肠道通透性、脂多糖易位、系统性炎症和小胶质细胞活化。然而，现有证据仍具有异质性，且主要为观察性或实验性研究。结论：MD可能通过相互关联的饮食-微生物组-免疫通路促进神经保护。需要整合微生物组、代谢组学、炎症、神经影像学和认知测量的纵向研究和干预研究，以建立因果关系并推进预防神经退行性疾病的精准营养策略。

1. 1.
   引言
   神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），因患病率上升、对生活质量的影响及社会负担而成为重大公共卫生挑战。由于缺乏治愈性疗法，预防成为关键策略，重点在于可调控的风险因素。饮食是最有前景的可调控因素之一，地中海饮食（MD）因其神经保护作用而被广泛关注。MD以植物性食物为主，富含水果、蔬菜、全谷物、豆类、坚果和特级初榨橄榄油（EVOO），适量摄入鱼类、禽肉和发酵乳制品，限制红肉和加工肉类。持续依从MD与更慢的认知衰退、改善的记忆和执行功能以及降低的痴呆风险相关。新兴证据表明，这些益处可能延伸至具有APOE-ε4等位基因遗传易感性的个体。肠道微生物组是一个复杂的生态系统，通过肠-脑轴与中枢神经系统进行双向通信。菌群失调，即肠道微生物组的紊乱，已被认为是AD和PD发生发展的潜在促成因素。饮食是肠道微生物组成和功能的最强环境决定因素之一。MD提供丰富的膳食纤维、多酚、omega-3脂肪酸等生物活性化合物，可促进有益微生物群落并增强神经保护性代谢物的产生，如短链脂肪酸（SCFAs）。本综述旨在综合关于MD通过微生物组介导机制发挥神经保护作用的现有证据。
2. 2.
   地中海饮食与肠道微生物生态学
   2.1. 肠道微生物群的变化
   健康的肠道微生物组是一个多样化、有韧性且代谢活跃的生态系统。其关键功能是将不可消化的膳食碳水化合物发酵成SCFAs，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。平衡的微生物组还通过促进黏液产生、维持上皮紧密连接功能来支持肠道屏障完整性和免疫稳态。MD可通过促进微生物多样性和富集与肠道及全身健康相关的细菌分类群来影响肠道微生物生态。与MD模式相关的分类群包括双歧杆菌属、乳酸杆菌属、普拉梭菌和嗜黏蛋白阿克曼菌。MD相关的微生物组重塑可产生功能性变化，主要是增加SCFAs的产生，从而支持肠道屏障功能和免疫调节。

2.2. 地中海饮食成分

MD提供可发酵纤维、多酚、不饱和脂肪酸和发酵食品。膳食纤维抵抗小肠消化，到达结肠后被肠道微生物发酵成SCFAs。多酚是植物来源的生物活性化合物，许多在小肠中不被消化，被肠道微生物转化为生物利用度更高的小分子酚类代谢物，可能发挥益生元样效应。EVOO是MD的标志，提供单不饱和脂肪酸（MUFAs）和生物活性酚类化合物，可影响肠道微生物组并增加SCFA产量。富含脂肪的鱼类提供的长链omega-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）可改变炎症脂质信号传导并作为促消退介质的底物，也可能影响肠道微生物组成和功能。全谷物提供具有益生元特性的可发酵碳水化合物，可促进有益菌并增加微生物多样性。坚果提供膳食纤维、不饱和脂肪酸和多酚，可与肠道微生物组相互作用。豆类富含可发酵碳水化合物和抗性淀粉，是肠道微生物发酵的重要底物。发酵乳制品提供活的微生物和发酵衍生化合物，可影响常驻微生物群落。

1. 3.
   微生物组介导的神经保护机制
   3.1. 微生物群-肠-脑轴
   这是一个通过神经、免疫、内分泌和代谢途径连接胃肠道和中枢神经系统的双向通信网络。微生物代谢物，包括SCFAs，通过影响屏障完整性、免疫信号传导和神经元功能来促进肠-脑沟通。

3.2. 微生物代谢物

微生物代谢物——包括SCFAs、次级胆汁酸、吲哚类、氧化三甲胺（TMAO）和酚类代谢物——介导肠-脑沟通、免疫调节和代谢信号传导。MD可能通过其纤维、多酚和不饱和脂肪酸含量影响这些通路。SCFAs由特定细菌发酵不可消化碳水化合物产生。丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源，支持上皮和免疫功能。次级胆汁酸由肠道细菌转化初级胆汁酸产生，通过法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5）等受体调节代谢和免疫过程。吲哚类是通过微生物代谢膳食色氨酸产生的，可激活芳烃受体（AhR），调节黏膜免疫和炎症信号传导。TMAO通过微生物和宿主代谢膳食胆碱、甜菜碱和肉碱产生，高浓度与代谢和血管功能障碍相关。

3.3. 肠道屏障完整性

肠道上皮屏障是选择性界面，允许营养吸收同时限制微生物和微生物产物的易位。紧密连接蛋白和黏液层维持肠道稳态。MD可能通过膳食纤维发酵产生的SCFAs（特别是丁酸盐）支持屏障完整性。相反，菌群失调可能削弱这些保护机制，减少SCFA产生，增加肠道通透性，促进脂多糖（LPS）进入循环，激活Toll样受体4（TLR4）和下游核因子κB（NF-κB）信号传导，增加促炎细胞因子产生。这可能导致血脑屏障（BBB）破坏和神经炎症。

3.4. 微生物组介导的免疫调节与神经炎症

肠道微生物组通过肠-脑轴调节全身免疫和神经功能。SCFAs可促进抗炎通路和调节性T细胞（Treg）功能。菌群失调可增加肠道通透性，促进LPS易位，激活全身免疫反应，并通过影响BBB和神经免疫信号促进小胶质细胞活化和持续性神经炎症。MD成分可通过影响微生物代谢物、氧化还原平衡和免疫调节来减弱这些通路。全身性炎症负荷可由C反应蛋白（CRP）等循环生物标志物反映。

3.5. 血脑屏障完整性

BBB是高度选择性的界面，调节分子、离子和细胞在循环和中枢神经系统之间的运动。慢性全身性炎症可损害BBB完整性。MD可能通过其对肠道微生物组和全身炎症的协调效应来对抗这些过程。高纤维含量支持SCFA产生菌，特别是丁酸盐，可支持BBB完整性。BBB保护因此提供了连接MD-微生物组相互作用与神经保护的下游通路。

3.6. 小胶质细胞活化

从稳态到慢性活化的小胶质细胞的转变代表了MD-微生物组相互作用与神经退行性变之间的下游联系。MD衍生的微生物代谢物可能通过影响外周炎症和BBB完整性来调节小胶质细胞活化状态。

3.7. 氧化应激与线粒体功能

当活性氧（ROS）产生超过抗氧化系统中和能力时发生氧化应激。MD可能通过补充机制对抗这些过程，包括多酚清除ROS和激活核因子E2相关因子2（Nrf2）依赖性抗氧化防御，以及膳食纤维支持SCFA产生菌。

1. 4.
   阿尔茨海默病和帕金森病的共享机制
   尽管AD和PD具有不同的临床和病理特征，但它们在几个生物学过程中趋同，包括蛋白质错误折叠、线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症和细胞稳态受损。这些共享过程与受MD和肠道微生物组影响的通路重叠。MD相关的微生物变化可能影响涉及AD和PD的多种相互关联的机制，包括淀粉样蛋白-β（Aβ）、tau蛋白、APOE ε4、α-突触核蛋白和菌群失调。
2. 5.
   人体证据与转化相关性
   观察性研究、纵向队列和随机对照试验（RCTs）提供了互补证据。观察性研究提供人群水平的关联证据。纵向队列研究追踪饮食、生活方式和健康特征随时间的变化。RCTs通过前瞻性地分配参与者接受饮食干预来提供更强的因果效应证据。
3. 6.
   当前证据的批判性评价
   存在显著的方法学异质性，包括MD评估工具的差异、微生物组测序和分析方法的差异、粪便样本收集和处理程序的差异，以及难以建立因果关系。大多数人体研究表明MD依从性与有利的微生物谱和更好的神经学结果相关，但并未证明微生物组重塑是益处的直接原因。
4. 7.
   知识空白与未来方向
   主要空白包括：微生物组介导的因果关系证据有限；帕金森病的机制不确定性大于阿尔茨海默病；益生菌、益生元和基于微生物组的治疗与MD联合应用的研究不足；以及人工智能、数字健康和精准营养的应用潜力。
5. 8.
   结论
   MD是促进健康认知衰老和降低神经退行性疾病风险最有前景的生活方式策略之一。其神经保护作用可能部分通过重塑肠道微生物组介导。尽管取得了进展，但仍存在重要的知识空白，需要通过整合多种测量手段的纵向和干预研究来填补。