口腔疾病中的调节性T细胞：功能视角下的叙述性综述

《International Journal of Molecular Sciences》：Regulatory T Cells Across Oral Diseases: A Narrative Review on a Functional Perspective

　　

调节性T细胞（Tregs）维持外周免疫耐受，并参与多种具有显著不同特征的口腔疾病。在口腔领域，Tregs的讨论多基于其分布和数量的报道，以及对其作用是保护性还是致病性的解读。目前的鉴定标志物并不能直接评估抑制功能，相关功能研究报告仍然有限。本综述聚焦于Tregs在口腔疾病组织中的抑制功能。细胞可能表达FOXP3而不发挥稳定的抑制功能，且相同的FOXP3⁺细胞的抑制能力可能随TSDR状态和炎症环境而变化。在干燥综合征、口腔扁平苔藓、牙周炎和种植体周炎中，即使Treg数量增加或维持，炎症仍不消退。相反，在口腔鳞状细胞癌中，Treg抑制功能增强。药物相关性颌骨坏死有所不同，致病药物诱导的Treg减少本身即为该疾病的主导因素。关注功能状态可以使这些疾病得到一致性的组织理解，并支持一种根据疾病方向不同的Treg控制治疗理念：在功能增强处减弱功能，在功能受损处恢复功能。

1. 引言
调节性T细胞（Tregs）通过抑制免疫应答以维持自身耐受和组织稳态，其数量、缺陷或功能异常与多种疾病相关。口腔是消化道和呼吸道的入口，持续暴露于物理刺激、微生物群和外源抗原，富含免疫细胞，因此需要免疫稳态的持续维持。既往对口腔疾病中Tregs的研究多关注其分布、保护或致病作用，但仅凭数量和分布难以一致解释疾病进展。现有鉴定标志物不能直接反映实际抑制功能，FOXP3表达本身也不能保证稳定的抑制能力，故需从功能角度重新审视疾病特异性治疗策略。

2. Tregs生物学
2.1 Tregs与FOXP3简介
Tregs是CD4⁺ T细胞亚群，以转录因子FOXP3为主调控因子。FOXP3激活CD25、CTLA-4等表型及抑制功能相关分子，同时抑制效应T细胞程序。FOXP3缺陷可导致人类IPEX综合征和小鼠scurfy表型，表明Tregs在自身耐受中的核心地位。Tregs分为胸腺来源（tTregs）和外周诱导（pTregs），体外诱导的iTregs表型较不稳定。表型上Tregs高表达CD25、低表达CD127，但不同研究采用的标志物并不统一。

2.2 抑制机制
Tregs通过四种机制抑制免疫应答：分泌IL-10、TGF-β、IL-35等抑制性细胞因子；经穿孔素/颗粒酶途径诱导NK细胞和CD8⁺ T细胞凋亡；通过高表达CD25消耗IL-2及CD39/CD73产生腺苷进行代谢干扰；经CTLA-4转内吞作用去除抗原提呈细胞上的CD80/CD86，抑制T细胞活化。Tregs依赖脂肪酸氧化为主的代谢程序，这与其功能稳定性相关。

2.3 FOXP3稳定性与TSDR
FOXP3基因座的表观遗传调控，尤其是TSDR（CNS2）的去甲基化，是FOXP3稳定表达和维持调节功能的关键，但单独去甲基化并不足以产生功能性Tregs。tTregs的TSDR完全去甲基化，iTregs则大部分甲基化且FOXP3表达不稳定。激活的常规T细胞可瞬时表达FOXP3但不具备抑制功能。即使在慢性炎症部位TSDR去甲基化，FOXP3稳定表达也难以维持。

2.4 可塑性与Th17–Treg轴
Tregs与Th17细胞分化关系密切。TGF-β单独存在时诱导FOXP3并向Tregs分化；TGF-β加IL-6时诱导RORγt并优先向Th17分化，形成Th17/Treg平衡。炎症环境下FOXP3表达不稳定，FOXP3⁺细胞可失去抑制特性并产生IL-17，即exFoxp3细胞。牙周炎中FOXP3⁺细胞可产生IL-17，口腔扁平苔藓外周血中也存在类似现象，药物相关性颌骨坏死中致病药物使该平衡向Th17偏移。

2.5 鉴定与抑制功能
现有Treg鉴定标志物不能直接评估细胞是否真正发挥抑制。FOXP3⁺细胞的抑制能力随TSDR状态和炎症环境显著变化，可能转向促炎或经代谢适应增强免疫抑制。直接评估抑制功能的研究有限，这是跨疾病的挑战。

3. Treg与口腔疾病
3.1 干燥综合征（SjD）
干燥综合征是主要累及唾液腺和泪腺的自身免疫病。Treg数量报道不一。小鼠模型中Foxp3⁺ Treg特异性STIM1/2缺失可产生符合人类SjD分类标准的表型，Tregs数量增加却无法阻止疾病；等数量野生型Tregs可抑制淋巴细胞浸润和IFN-γ产生，而功能缺陷Tregs不能。IFN-γ是腺体功能障碍的关键因子。人类患者外周血单细胞RNA测序显示Th1/干扰素信号上调，记忆Treg功能程序下调，但FOXP3⁺ Treg频率无差异。低剂量IL-2在随机临床试验中改善唾液分泌。

3.2 口腔扁平苔藓（OLP）
OLP是T细胞介导的慢性炎症病。患者外周血和病变组织中FOXP3⁺细胞增加，每个Treg的FOXP3蛋白量也升高。然而体外抑制实验显示患者CD4⁺CD25⁺ Tregs抑制常规T细胞增殖的能力显著低于对照。TGF-β表达降低，FOXP3⁺IL-17⁺细胞比例增加。病变组织中仅少数细胞共表达FOXP3和CD15s，且网状型中比例较高。直接功能受损证据来自少数病例，需大规模验证。

3.3 牙周炎
牙周炎是以菌斑生物膜和菌群失调为特征的慢性炎症病，牙槽骨吸收由破骨细胞介导，受Th17与Treg平衡调控。Tregs通过IL-10、TGF-β及抑制破骨细胞形成保护骨组织。小鼠实验性牙周炎中，引流淋巴结Tregs的Foxp3表达降低约28%，产生IL-17A的Treg比例增加，抑制破骨细胞形成的能力下降30%以上。CCL22可募集CCR4⁺ Tregs至病变部位，过继转移CCR4⁺ Tregs可恢复表型。TSDR甲基化无显著变化，Foxp3不稳定的分子基础未明。治疗策略包括CCL22缓释、IL-2、ATRA、IL-33、Treg过继及IL-17抑制。

3.4 种植体周炎
种植体周炎由微生物失调驱动，表现为种植体周围黏膜炎症和支撑骨进行性吸收，炎症浸润面积大于牙周炎。病变组织FOXP3和RORγt mRNA均升高，提示可能存在共表达FOXP3和RORγt的Th17–Treg杂交细胞。FOXP3⁺细胞增加，但稳定性标志物NRP-1降低，TGF-β1蛋白减少，IL-35增加，IL-10不变。钛颗粒可刺激巨噬细胞产生IL-1β、IL-8、IL-18。目前尚无靶向Treg的干预研究。

3.5 口腔鳞状细胞癌（OSCC）
OSCC约占口腔恶性肿瘤的90%，Tregs抑制抗肿瘤免疫。患者外周血总Treg频率与对照无差异，但强抑制活性效应Tregs（CD45RA^?FOXP3^high）增加，静息Tregs减少。纯化的患者外周血Tregs抑制异体T细胞增殖的能力强于健康对照。肿瘤微环境的代谢重编程（如CD36、SREBP、IDO/AHR、CD39/CD73及GDF15通路）支持Treg抑制功能。IDO抑制剂联合免疫检查点抑制剂正在临床试验中。FOXP3⁺细胞数量与预后的关系不一致。

3.6 药物相关性颌骨坏死（MRONJ）
MRONJ是在使用骨吸收抑制剂或抗血管生成药物后出现的颌骨暴露坏死。小鼠BRONJ模型中，唑来膦酸显著减少外周血Tregs并激活Th17细胞，降低Treg/Th17比值和IL-10。抗CD25抗体清除Tregs加重病变，Treg输注则促进愈合。间充质干细胞通过诱导Tregs也有效。机制可能与甲羟戊酸通路抑制有关，但尚不明确。证据来自小鼠和迷你猪模型，人类免疫学标志物未被测量。

4. 跨疾病综合
在上述六种疾病中，直接测量抑制功能的研究有限。OLP和OSCC在同一类抑制实验中结果相反：OLP患者外周血CD4⁺CD25⁺ Tregs抑制能力低于对照，OSCC高于对照。牙周炎小鼠Tregs抗破骨能力降低。干燥综合征中部分报道功能无差异，但IL-2刺激后STAT5反应性下降。常见现象为Foxp3不稳定及Treg获得Th17特征。种植体周炎仅显示FOXP3⁺细胞增加及相关分子组成改变，功能未测量。MRONJ以Treg数量减少为特征，功能未测量，治疗方向是补充和恢复Treg数量。GDF15可稳定FOXP3并增强Treg功能，可能作为双向调控靶点。

5. 结论
本综述从免疫抑制功能而非数量角度重新审视口腔疾病中的Tregs，发现仅少数疾病完成了功能测量。口腔是Treg功能既可受损也可过度的环境，相关原则可能扩展至全身自身免疫和癌症。主要挑战包括种植体周炎和MRONJ的抑制功能未测量、各病中Treg变化的分子基础不清、缺乏标准化功能评估方法。未来需在病变部位直接评估Treg功能，并寻找如GDF15等双向调控因子，为基于功能的Treg治疗奠定基础。