《International Journal of Molecular Sciences》：A Mechanistic Framework for Somatic Mosaicism in Autoinflammatory Diseases Beyond Mendelian Inheritance
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遗传性自身炎症性疾病传统上被定义为由先天免疫通路基因的种系突变经孟德尔遗传方式传递所致的疾病，然而，体细胞（somatic）突变后嵌合体（mosaicism）可重现类似自身炎症表型的发现，对这一假设提出了根本性挑战。本综述旨在综合体细胞及性腺嵌合体（gonad
遗传性自身炎症性疾病传统上被定义为由先天免疫通路基因的种系突变经孟德尔遗传方式传递所致的疾病，然而，体细胞（somatic）突变后嵌合体（mosaicism）可重现类似自身炎症表型的发现，对这一假设提出了根本性挑战。本综述旨在综合体细胞及性腺嵌合体（gonadal mosaicism）在主要单基因自身炎症性疾病中的机制性证据，并重新评估"遗传性（hereditary）"作为该疾病类别描述性术语的充分性。研究对PubMed/MEDLINE进行了结构化叙述性综述（2002–2026年），筛选241篇文献以寻找NLRP3、MEFV、TNFRSF1A、NOD2、NLRC4、UBA1及MVK基因中体细胞嵌合体的证据，其中35篇符合定性综合的纳入标准；本文并未按疾病逐一展开，而是围绕少数突变细胞群体产生疾病的潜在机制来组织证据。研究确定了四种机制类别：（1）无克隆扩增的显性效应（dominant effect），在NLRP3介导的冷吡啉相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS）中证据最为充分；（2）克隆生长优势（clonal growth advantage），该机制引入谱系限制性诊断盲区，且当累及性腺组织时对遗传咨询风险具有重要影响；（3）与年龄相关克隆性造血（clonal hematopoiesis, CH）汇聚的"搭便车（passenger）"机制，见于晚发型疾病；（4）UBA1驱动的VEXAS综合征（vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic syndrome）则完全没有对应的种系形式。变异的检出高度依赖于测序深度及组织/谱系采样策略，但变异等位基因分数（variant allele fraction, VAF）并不能一致地预测临床严重程度。甲羟戊酸激酶缺乏症（mevalonate kinase deficiency, MKD）作为一种常染色体隐性遗传的自身炎症性疾病，目前尚无嵌合体病例报道，这一现象被归因于其双等位基因遗传结构而非检出不足。"遗传性"一词混淆了传递与细胞分布两个概念，作为自身炎症性疾病这一疾病类别的描述性术语已不再充分，尽管对个别患者和特定变异而言该术语仍然准确。
论文主体内容总结
1. 引言
遗传驱动的自身炎症性疾病以反复发热和系统性炎症为特征，常伴多器官局部症状及急性期反应物升高，主要由固有免疫调控的遗传缺陷所致，影响通过模式识别受体（pattern recognition receptors）介导的应答门控。家族性地中海热（familial Mediterranean fever, FMF）是最典型且最常见的单基因自身炎症性疾病，而肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, TRAPS）、甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）、冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）、Blau综合征及NLRC4相关自身炎症性疾病则属于较少见类型。这些疾病传统上被定义为经种系变异通过经典孟德尔遗传方式传递的单基因遗传病，可在患者每个细胞中检出。1997年MEFV变异被确认为FMF的致病原因，此后NLRP3变异被证实引起CAPS的三种临床亚型，巩固了自身炎症性疾病作为种系遗传病类别近二十年的地位。这一以种系为中心的框架已受到根本性挑战：合子后体细胞变异及嵌合体可产生临床上无法区分的自身炎症表型。相当比例的患者在已知致病基因中缺乏可检出的致病性变异，系统调查显示NLRP3、NLRC4及TNFRSF1A等基因存在低水平嵌合体，常逃逸常规测序检测。2020年VEXAS综合征的发现进一步证明，经克隆性造血（CH）产生的髓系限制性UBA1体细胞变异可导致一种无种系对应形式的获得性自身炎症性疾病。
2. 材料与方法
本文为叙述性综述，在PubMed/MEDLINE中进行了结构化医学文献检索，覆盖2002年至2026年8月的出版物。检索词涵盖机制层面词汇和疾病/基因层面词汇，通过布尔运算符组合。先进行标题和摘要筛选，再对潜在合格文献进行全文审查。合格文献包括病例报告、病例系列、队列研究、机制性或单细胞/分子研究、系统综述及临床指南，需报告单基因自身炎症性疾病基因中的体细胞嵌合体，并包含足够的VAF、检出组织或临床表型信息。共识别241篇文献，最终35篇纳入定性综合，另加10篇基础性及分类学参考文献，参考文献总计45篇。
3. 体细胞变异与嵌合体：机制框架
经典遗传性自身炎症性疾病模型假设致病变异存在于身体"每一个"细胞中，源于种系并按孟德尔原则遗传。体细胞嵌合体从根本上打破了这一模型：局限于部分细胞的致病突变可产生与种系对应形式无法区分的表型，却无法被为体质性疾病设计的假设和方法所捕获。
3.1 嵌合体类型
合子后变异在同一体内产生遗传上不同的细胞群体。种系（性腺）嵌合体指变异局限于产生配子的细胞，体细胞组织中不存在但可传递给后代。体细胞嵌合体指变异存在于非性腺组织，不可遗传。性腺体细胞嵌合体（gonosomal mosaicism）指变异同时存在于性腺和体细胞谱系。在92个家庭的研究中，深度扩增子测序在6个家庭（6.5%）中鉴定出父母性腺体细胞嵌合体，这些携带者表型正常，在标准Sanger检测下会被归类为真正的新生（de novo）病例。
3.2 体细胞变异的时间与起源
合子后变异可在发育时间轴的任何时点产生，突变事件的时间是临床后果的主要决定因素。早期卵裂阶段的突变会传播至大量后代细胞，产生跨多个组织的高VAF嵌合体。随发育推进，较晚的变异局限于更小、更受限的细胞谱系。在造血系统中，体细胞变异在干细胞中终生积累，赋予增殖优势的变异可驱动单一突变克隆扩增，即克隆性造血（CH），在老年人中常见，通常涉及DNMT3A和TET2等表观遗传调节因子。
3.3 少数突变细胞群体如何致病
少数突变细胞群体可通过几种不同机制产生临床显著疾病。最简单的情况是变异对细胞行为产生显性或功能获得效应，而突变细胞群体本身不扩增，疾病严重程度更多取决于突变蛋白在表达组织中的效力。第二种机制涉及克隆生长优势，变异赋予细胞增殖或生存优势，使突变克隆随时间不成比例扩增。第三种机制被称为"搭便车"机制，致病变异被携带在一个因无关原因而扩增的细胞群体中，变异本身不赋予生长优势。这三种机制并非互斥，同一变异可能因组织和克隆背景不同而适用不同机制。
3.4 变异等位基因分数及其临床相关性
VAF指特定基因组位置上携带突变等位基因的测序读段比例，是嵌合体负担的标准定量指标。VAF为50%通常提示杂合种系变异存在于几乎所有细胞中，较低VAF则提示合子后嵌合起源。VAF与临床表型的关系在不同研究及基因间并不一致。NLRC4体细胞变异分析发现嵌合程度与发病年龄和临床严重程度相关，而NLRP3体细胞变异的病例分析未发现此类关系。
3.5 检测：嵌合体为何被遗漏及当前如何发现
Sanger测序只能可靠检出约15–20%以上VAF的变异，大量低水平嵌合变异在标准临床流程中被遗漏。亚克隆方法通过分离单个DNA分子规避平均化问题但劳动强度大。深度NGS以数字化方式解决同一问题。数字聚合酶链反应（digital PCR）将样本分割为数千个反应液滴实现近绝对定量。长读长测序和RNA测序（RNA-seq）作为补充方法出现。检测还受组织和细胞类型采样影响，临床检测主要以外周血进行，局限于其他组织的嵌合变异可能完全被遗漏。
4. 自身炎症性疾病中体细胞嵌合体的机制类别
4.1 无克隆扩增的显性效应
该机制中突变克隆仅通过变异本身的效力致病，不伴随突变群体大小的增加。NLRP3相关疾病（CAPS）是该模式被最系统表征的疾病。低水平NLRP3嵌合体在经典CAPS表型且常规测序阴性的患者中被反复鉴定。2025年英国单中心队列研究证实，即使在现代检测方案下，体细胞NLRP3嵌合体仍占标准测序NLRP3阴性的儿科CAPS病例的相当比例。MEFV相关FMF提供了该机制在CAPS之外的罕见例子，一例成人患者出现经典FMF表型，标准检测阴性后经造血亚群深度测序发现体细胞MEFV变异。Schnitzler综合征是该机制的边界案例，一项研究在两名缺乏典型单克隆丙种球蛋白病的患者中发现髓系限制性NLRP3嵌合体，但更大规模的队列研究未能复制该发现。
4.2 克隆生长优势
突变克隆不仅持续存在而且扩增，随时间获得更大的细胞群体比例。该机制携带两个后果：可检出性高度依赖采样的细胞谱系和时间点，且当扩增累及性腺组织时，变异可传递给后代。
4.2.1 谱系限制性扩增与诊断采样
克隆生长优势可在不同血细胞谱系中不均匀作用。CAPS中描述了髓系限制性NLRP3嵌合体，变异在髓系细胞中显著富集。TRAPS中，体细胞TNFRSF1A变异在B细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞中检出，但在同一患者的单核细胞、T细胞和毛囊DNA中缺失。标准全血或颊黏膜采样可能系统性遗漏真实致病克隆。
4.2.2 性腺体细胞嵌合体与传递风险
克隆生长优势延伸至性腺组织时产生性腺体细胞嵌合体，带来遗传咨询后果。Blau综合征提供了最清晰的实例：一名表型轻微晚发的父亲被检出携带性腺体细胞NOD2嵌合体，其两个女儿呈现更经典的严重儿科病程。TRAPS中一例新生嵌合变异在父母外周血中均无可检出痕迹，说明基于三人家系的深度测序对检出性腺体细胞嵌合体和准确估计再发风险至关重要。
4.3 搭便车机制与克隆性造血的汇聚
该机制中致病突变本身不赋予细胞生长优势，变异被携带在因无关原因而扩增的细胞群体中。一例成人发病的自身炎症性疾病患者中，外显子组测序同时鉴定出致病性NLRC4变异和髓系驱动变异TET2，单细胞基因分型确认两个变异位于同一造血克隆内，VAF随时间平行上升。TET2作为克隆驱动者赋予增殖优势，NLRC4作为搭便车者触发过量白细胞介素（IL）-1β/IL-18释放。后续CAPS纵向研究比较早发和晚发体细胞NLRP3嵌合体，发现晚发病例具有上升的髓系富集VAF，单细胞测序发现NLRP3和TET2变异位于同一细胞内。VEXAS综合征中UBA1变异本身同时赋予克隆优势和致病性，表明年龄相关CH是能够通过至少两种不同遗传结构产生自身炎症的共享底物。
4.4 完全体细胞性疾病且无种系对应形式
VEXAS综合征是该类别的范式。UBA1基因p.Met41残基的体细胞变异经造血干细胞中的CH引起严重成人发病的自身炎症性疾病，无任何亲代传递记录，也不存在可比较的体质性或胚胎形式。UBA1位于X染色体且逃逸X失活，男性中局限于单一活性等位基因的变异具有超比例的功能影响，因此VEXAS几乎只见于男性，女性约占4%且几乎均伴获得性或体质性单染色体X。种系UBA1变异导致完全无关的X连锁婴儿脊髓性肌萎缩症，证明VEXAS并非未被检出的种系自身炎症综合征。VEXAS中疾病与克隆优势是同一事件，而非两个独立事件偶然汇聚，这是其机制上区别于搭便车机制的核心所在。
5. 甲羟戊酸激酶缺乏症的例外
MKD由MVK双等位基因功能缺失变异经父母双方隐性遗传所致，需要甲羟戊酸激酶酶活性大幅降低。至今无确认的体细胞MVK嵌合体产生系统性MKD/HIDS的病例报道。文献中最接近的案例是一篇会议摘要，描述一名成人中约22% VAF的新MVK变异体细胞嵌合体，但患者反复发热最终归因于Beh?et病。复制MKD嵌合体需要同一细胞中在已遗传杂合变异基础上发生第二次体细胞突变，且需影响足够细胞质量以将系统性酶活性降至阈值以下，这比单一显性功能获得变异在少数克隆中建立自身的概率低得多。MKD中障碍并非罕见性而是遗传结构本身。
6. 关于自身炎症性疾病"遗传性"内涵的讨论
"遗传性"是否仍然适用并不归结为单一的是或否，而是形成梯度而非二分断裂。四种机制沿从严格遗传性种系疾病到完全获得性疾病的轴线排列，MKD完全偏离该轴线。标准Sanger测序的15–20% VAF检测下限导致低水平嵌合体被系统性遗漏。深度NGS已证明局限于部分细胞的体细胞变异可重现其种系对应形式的全部临床严重程度。性腺体细胞嵌合体是最隐蔽的咨询类别，因隐藏在阴性父母血检背后却保留完全传递能力。在获得性端，最重大的重构是体细胞自身炎症性疾病与年龄相关CH的交汇。年龄相关驱动变异如TET2可携带共存的NLRC4或NLRP3变异，产生作为衰老血液副产品的晚发疾病。"遗传性"一词始终承担两项功能：描述传递和描述分布。体细胞嵌合体解耦了这两者，VEXAS综合征表明它们可以被完全解耦。该疾病群体现跨越四个类别：纯种系疾病、种系起源但分布可变的疾病、结构上模拟种系疾病的获得性疾病、以及完全没有种系形式的疾病。
7. 展望
自身炎症性疾病作为严格种系遗传性疾病的传统分类应被重新审视。四种机制描绘了一个从仅重新分配熟悉种系突变的嵌合体到完全没有种系形式的VEXAS综合征的谱系，而MKD表明这种侵蚀追踪遗传结构而非不加区分地适用于所有自身炎症性疾病。实质性空白仍然存在：各基因间证据密度不均，VAF-严重程度关系不一致，MKD的抵抗究竟反映真正的生物学不可能性还是仅缺乏针对性筛查仍未解决。未来工作应优先将标准化深度测序作为表型阳性/基因型阴性疾病的一线检查，开展纵向VAF研究以检验克隆大小是否预测疾病轨迹，并将CH汇聚机制的机制性研究扩展到当前少数确认病例之外。
