硬脊膜穿破硬膜外联合程控间歇硬膜外脉冲注射三种浓度罗哌卡因用于分娩镇痛的有效剂量90：一项随机序贯分配研究

《Drug Design, Development and Therapy》：Effective Dose 90 of Programmed Intermittent Epidural Bolus Volume at Three Ropivacaine Concentrations with Dural Puncture Epidural for Labor Analgesia: A Randomized Sequential Allocation Study

　　

摘要专业翻译 背景：本研究旨在探讨硬脊膜穿破硬膜外（dural puncture epidural，DPE）技术联合不同浓度罗哌卡因时，程控间歇硬膜外脉冲注射（programmed intermittent epidural bolus，PIEB）容积用于分娩镇痛的有效剂量90（effective dose 90，ED90）。 方法：90例患者被随机分为三组（每组30例），分别接受初始12 mL罗哌卡因（0.075%、0.1%或0.125%）复合0.3 μg/mL舒芬太尼。初始给药后60 min开始PIEB，间隔45 min；每组首例患者接受10 mL罗哌卡因-舒芬太尼溶液，后续容积依据有效分娩镇痛（未给予硬膜外补救注射）情况通过序贯分配法以±2 mL进行调整。主要结局指标为不同罗哌卡因浓度下PIEB容积用于有效分娩镇痛的ED90，次要结局指标为产妇镇痛质量及新生儿结局。 结果：0.075%、0.1%和0.125%组实现有效分娩镇痛的PIEB容积ED90分别为13.2 mL（95% CI，11.9–14.5）、11.1 mL（95% CI，10.0–12.2）和9.4 mL（95% CI，8.4–10.3）。三组间产妇镇痛质量及新生儿结局差异均无统计学意义。 结论：当DPE与PIEB联合技术用于有效分娩镇痛时，0.075%、0.1%和0.125%浓度下PIEB容积的ED90分别为13.2 mL、11.1 mL和9.4 mL。由于较高浓度对应较高的罗哌卡因给药剂量，ED90随浓度升高而降低。

论文解读

一、研究背景与目的

硬膜外镇痛是分娩镇痛中最常用且最受青睐的方法。其中，程控间歇硬膜外脉冲注射（programmed intermittent epidural bolus，PIEB）作为分娩镇痛的重要技术，其镇痛效果与持续硬膜外输注相当，同时可减少镇痛药物用量并降低下肢运动阻滞等风险。硬脊膜穿破硬膜外（dural puncture epidural，DPE）技术相较于传统硬膜外分娩镇痛，可有效缩短镇痛起效时间并提高初始镇痛质量。目前，PIEB与DPE的联合应用已在硬膜外分娩镇痛中广泛开展。已有研究对三种浓度局部麻醉药（超低浓度≤0.08%、低浓度>0.08%至≤0.1%、高浓度>0.1%）进行比较，其中0.1%为临床应用最广泛的浓度，0.075%和0.125%的应用亦有文献报道。研究团队此前已探讨了三种浓度下初始罗哌卡因剂量的ED90以及PIEB间隔时间的ED90，但该联合技术下不同浓度罗哌卡因的PIEB容积ED90尚缺乏证据。由于不同浓度在等容积注射时对应不同的局部麻醉药剂量，进一步探讨PIEB容积的ED90对临床合理选择给药容积具有指导价值。研究人员假设PIEB容积的ED90随浓度升高而降低，并采用随机序贯分配研究探讨三种浓度罗哌卡因在DPE联合PIEB技术下实现有效分娩镇痛（定义为分娩前患者或麻醉医师未给予硬膜外补救注射）所需的PIEB容积ED90。

二、研究设计与方法

本研究经扬州大学附属淮安医院（淮安市第五人民医院）伦理委员会批准，并在中国临床试验注册中心注册，于2025年6月至2026年6月开展。纳入18–40岁单胎足月妊娠、经多学科共识确定适合分娩镇痛、宫颈扩张<5 cm、视觉模拟评分（visual analog scale，VAS）>5、美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级II级的患者。排除存在硬膜外穿刺禁忌、对罗哌卡因或舒芬太尼过敏、重度妊娠期高血压、未控制的妊娠期糖尿病、巨大儿、产时胎儿窘迫及同时使用其他镇痛治疗者。共103例患者初始入选，5例不符合纳入标准，8例撤回知情同意，最终90例（每组30例）纳入统计分析，无退出、方案偏离、镇痛失败或数据缺失。

三、主要研究结果

序贯分配与ED90估计：三组在整个序贯过程中均观察到不少于6次反转，且未达到最大上限剂量，保证了ED90估计的稳健性。经等渗回归（isotonic regression）结合池相邻违例算法（pool-adjacent-violators algorithm，PAVA）估计，0.075%、0.1%和0.125%组PIEB容积ED90分别为13.5 mL（95% CI，12.3–16.7）、11.3 mL（95% CI，9.1–11.8）和9.5 mL（95% CI，8.6–9.8）。

年龄校正后的ED90：三组间年龄差异有统计学意义（P=0.002），采用多变量logistic回归校正年龄混杂因素后，0.075%、0.1%和0.125%组ED90分别为13.2 mL（95% CI，11.9–14.5）、11.1 mL（95% CI，10.0–12.2）和9.4 mL（95% CI，8.4–10.3）。校正后最大相对变化低于5%，置信区间存在较大重叠，表明研究结论稳健性高。

组间比较：0.075%组ED90显著高于0.125%组（差值4.00 mL，95% CI，1.72–6.28；校正P<0.001）；0.1%组ED90高于0.125%组1.80 mL（95% CI，0.31–3.29；校正P=0.054），但Bonferroni校正后差异未保持统计学显著性；0.075%组与0.1%组间差异无统计学意义（差值2.20 mL，95% CI，0.39–4.79；校正P=0.288）。

产妇镇痛质量与新生儿结局：三组间产妇镇痛质量特征及新生儿结局（包括镇痛持续时间、基线VAS评分、达到VAS≤1的时间、最高感觉阻滞平面、感觉阻滞≥T6发生率、不对称阻滞比例、补救注射使用、患者自控硬膜外镇痛（patient-controlled epidural analgesia，PCEA）使用、Bromage评分≥1、剖宫产率、满意度评分≥4比例，以及新生儿1 min和5 min Apgar评分）均无统计学显著差异。

四、讨论与结论

与既往研究比较：Song等采用DPE联合PIEB序贯分配设计，初始12 mL 0.08%罗哌卡因复合0.3 μg/mL舒芬太尼，PIEB间隔40 min，容积范围7–12 mL，采用截断Dixon和Mood法确定6小时有效分娩镇痛PIEB容积ED90为9.2 mL（95% CI，8.5–9.9）；Zhang等将该方法扩展至妊娠期高血压患者，经等渗回归所得ED90为9.95 mL（95% CI，9.52–10.38）。与本研究结果的差异可能归因于PIEB剂量范围（7–12 mL）及45 min间隔的不同，且0.075%与0.08%浓度虽数值接近，但微小差异亦可能导致ED90结果差异。Xiao等采用随机分配分级剂量反应研究，DPE联合PIEB技术，初始负荷剂量15 mL 0.1%罗哌卡因复合0.5 μg/mL舒芬太尼，固定PIEB间隔40 min，测试6、8、10和12 mL四种容积，经probit回归分析确定6小时有效分娩镇痛PIEB容积ED90为11.3 mL（95% CI，9.9–15.2），与本研究结果高度一致。目前尚无0.125%罗哌卡因联合DPE与PIEB技术下PIEB容积的相关研究报道。

临床意义：尽管专家共识和荟萃分析推荐使用低于0.1%浓度的局部麻醉药以降低运动阻滞风险并提高阴道分娩率，但本研究中0.125%浓度组在相同镇痛期间接受了较高剂量的局部麻醉药，并未表现出运动阻滞风险升高。三组在镇痛效果、分娩结局和新生儿Apgar评分方面均无统计学显著差异，表明三种常用浓度均具有临床有效性，进一步凸显了确定PIEB容积ED90的临床意义。

研究局限性：未进一步探讨0.0625%等超低浓度罗哌卡因；未分别对初产妇和经产妇进行分层分析，可能影响ED90估计；三组间年龄存在统计学显著差异，尽管敏感性分析显示ED90最大差异均低于5%，但年龄与疼痛耐受及分娩结局相关，可能作为ED90估计的混杂因素；本研究为单中心研究，限制了结果的推广性；受样本量限制，包括安全性在内的次要结局未能进行充分效力的比较分析。

研究结论：在特定的DPE–PIEB方案下，0.075%罗哌卡因的PIEB容积ED90估计为13.2 mL，0.1%为11.1 mL，0.125%为9.4 mL。估计结果显示所需脉冲注射容积随罗哌卡因浓度升高而降低。在测得的产妇镇痛和新生儿即时结局方面未检测到统计学显著差异，但本研究并非为建立等效性或比较安全性而设计。这些发现应在特定方案、研究人群、治疗方案特异性及估计精度差异的背景下进行解读，需在更大规模的多中心试验中加以验证。