基于模型信息指导的肾功能与肾脏替代治疗状态分层下危重症患者头孢他啶-阿维巴坦给药方案优化：一项前瞻性群体药代动力学与蒙特卡洛模拟研究

《Drug Design, Development and Therapy》：Model-Informed Ceftazidime-Avibactam Dosing Stratified by Renal Function and Renal Replacement Therapy Status in Critically Ill Patients: A Prospective Population Pharmacokinetic and Monte Carlo Simulation Study

　　

： 背景：耐碳青霉烯类病原菌（CROs）威胁危重症患者，需要根据肾功能和肾脏替代治疗（RRT）状态，采用基于模型信息的头孢他啶-阿维巴坦（CAZ-AVI）给药方案。 材料与方法：研究人员在一家中心前瞻性入组33例患者（18例接受RRT，15例未接受RRT）。记录RRT设置。在首次给药后及稳态输注后0、1、2、4、6和8小时采集血样。群体药代动力学建模采用NONMEM软件。蒙特卡洛模拟评估针对最低抑菌浓度（MIC）导向治疗的目标达成联合概率（PTA），以及使用BRICS MIC分布针对经验性治疗的病原体特异性累积反应分数（CFR），评估在两种目标条件下进行：（1）CAZ 100% fT > MIC且AVI 100% fT > 1 mg/L；（2）CAZ 50% fT > 4MIC且AVI 50% fT > 1 mg/L。稳健的基于模型信息的给药方案要求在两种目标下MIC导向治疗的联合PTA ≥90%，经验性治疗的CFR ≥90%；较低数值视为探索性结果。 结果：研究人员分析了211份血样（120份来自RRT患者，91份来自非RRT患者）。肌酐清除率（CrCL）被保留在最终的非RRT模型中，而RRT最终模型中未保留任何协变量。RRT模型的清除率（CL）/分布容积（Vd）估计值：CAZ为2.03 L/h/17.0 L，AVI为1.77 L/h/14.0 L；非RRT模型相应估计值分别为3.36 L/h/20.5 L和4.27 L/h/16.0 L。在MIC ≤8 mg/L时，稳健的基于模型信息的给药方案包括：肾功能亢进（ARC）患者采用2000/500 mg q6h，RRT期间采用2000/500 mg q12h。对于RRT期间基于CFR的经验性治疗，稳健的基于模型信息的给药方案为：耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）采用2000/500 mg q12h，耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA）采用2000/500 mg q8h。 结论：本研究描述了危重症患者中CAZ-AVI的药代动力学特征，并提供了根据肾功能和RRT状态分层、适用于经验性及目标治疗的基于模型信息的给药方案。需要更大规模、多中心的前瞻性研究来验证这些发现。

论文解读

一、研究背景与意义

耐碳青霉烯类病原菌（CROs）在过去二十年间已成为全球重大健康威胁，涵盖机制和临床特征均异质的病原体，包括耐碳青霉烯肠杆菌目（CRE）中的耐碳青霉烯大肠埃希菌（CREC）和耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP），以及非发酵革兰阴性杆菌中的耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA）和耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）。头孢他啶-阿维巴坦（CAZ-AVI）作为β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（BL/BLI）复方制剂，对敏感耐碳青霉烯革兰阴性感染显示出临床有效性。其抗菌谱取决于潜在耐药机制：阿维巴坦可抑制A类酶（包括KPC）、C类β-内酰胺酶及部分D类酶（特别是OXA-48样碳青霉烯酶），但不抑制B类金属-β-内酰胺酶（如NDM、VIM或IMP）。尽管真实世界有效性和耐受性良好，但微生物学失败和CAZ-AVI耐药的出现仍是关注重点，肺炎和肾脏替代治疗（RRT）也与危重症患者CAZ-AVI治疗失败和耐药相关。

恰当的PK/PD暴露与抗菌疗效密切相关。与传统β-内酰胺类抗生素类似，游离浓度超过MIC的给药间隔时间百分比（%fT > MIC）被认为是新型BL/BLI组合疗效相关的最佳PK/PD指标。临床前研究支持常规联合目标：CAZ 50% fT > MIC且AVI 50% fT > 1 mg/L。既往研究报道标准方案2000/500 mg q8h（2小时输注）可获得充分的目标达成。然而，危重症患者存在显著的病理生理改变，可能显著影响CAZ和AVI的分布容积（V_d）和清除率（CL）。两种药物均为亲水性、低分子量、低蛋白结合率，主要以原形经尿液排泄，其药代动力学对体液分布变化、天然肾功能和体外清除尤为敏感。毛细血管渗漏和液体复苏可能扩大V_d并降低血浆浓度，而肾功能亢进（ARC）可能加速肾脏消除并增加暴露不足风险；相反，急性肾损伤或肾衰竭可能降低天然肾清除率导致蓄积。持续肾脏替代治疗（CRRT）增加了潜在时变的体外清除途径，其幅度可能随模式、膜、实际流出速率、稀释配置、运行时长、中断和残余肾功能而变化。这些对立因素使危重症患者，尤其是接受RRT者，面临CAZ-AVI暴露不足或过度的风险。

鉴于这种PK变异性以及严重感染中可能需要更高暴露量，专家指南和临床研究提出了包括100% fT > MIC以及特定情况下100% fT > 4MIC的β-内酰胺暴露目标。然而支持强化暴露的证据仍然有限，安全性影响尚不确定。在此背景下，研究人员评估了两组联合PK/PD目标对：CAZ 100% fT > MIC加AVI 100% fT > 1 mg/L，以及CAZ 50% fT > 4MIC加AVI 50% fT > 1 mg/L。前者强调持续覆盖，后者强调在给药间隔一半时间内更强的暴露强度。关于CRRT期间CAZ-AVI PK/PD的证据仍然有限，将RRT和非RRT患者的群体药代动力学（PPK）模型与蒙特卡洛模拟（MCS）结合、跨肾功能和RRT分层进行评价的前瞻性研究仍然稀缺。MCS利用PPK模型和估计的变异度生成虚拟患者群体，将基于模型的评估扩展到观察样本之外。因此，研究人员开展了这项前瞻性研究，以表征接受和不接受RRT的危重症患者中CAZ和AVI的群体药代动力学，并利用所得PPK模型通过MCS识别跨肾功能和RRT分层的候选模型信息给药方案。

二、研究设计与关键方法

这是一项在浙江大学医学院附属第一医院（三级教学医院）进行的前瞻性、单中心队列研究，时间从2021年6月1日至2024年1月1日。研究获得机构伦理批准（No. 2022IIT468），并在ClinicalTrials.gov注册（NCT05413343）。入组接受CAZ-AVI（2小时静脉输注）治疗、经培养确诊且对CAZ-AVI敏感的CRO感染的危重症患者（≥18岁），要求预期ICU停留≥48小时且血红蛋白>70 g/L，排除孕妇。在首次给药和稳态输注后0、1、2、4、6、8小时采集动脉血（3 mL），离心后血浆于?80°C保存。

CAZ和AVI血浆浓度采用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱（UHPLC-Q-TOF）定量。血浆样品以甲醇蛋白沉淀后上清液再稀释10倍，总稀释倍数为40倍。校准范围对应原始血浆浓度CAZ为10–640 mg/L、AVI为2–160 mg/L，最终制备样品定量下限/上限（LLOQ/ULOQ）分别为CAZ 0.25/16 μg/mL和AVI 0.05/4.0 μg/mL。采用基质匹配外标校准，无内标。方法学评价了线性、选择性、基质效应、提取回收率、准确度、日内和日间精密度及残留效应。

PPK模型使用NONMEM（7.2版）开发，采用带交互的一阶条件估计法（FOCE-I）。为RRT和非RRT人群分别建立模型以考虑不同的清除决定因素。首次给药和稳态浓度在同一PPK模型中联合分析。评估一室和二室结构模型加线性消除，以最小赤池信息准则（AIC）选择最优模型。个体间变异采用指数模型，残差变异评估加和、比例和加和-比例组合误差模型。协变量筛选采用逐步法（前向纳入+后向剔除），评估的候选协变量包括性别、年龄、BMI、体重、SOFA评分、APACHE II评分、血清白蛋白、血清乳酸、CrCL、累积液体平衡、机械通气、血管加压药使用和感染部位；RRT模型额外评估RRT模式、实际运行时长、体重标准化总流出速率、滤过分数、平均净超滤速率和每日残余尿量。模型验证通过拟合优度（GOF）图、相对标准误差（RSE）、1000次重复的自举分析（bootstrap）和1000次模拟的数值预测检查（NPC）完成。

蒙特卡洛模拟（1000次重复）使用最终PPK模型评估稳态下CAZ-AVI给药方案的性能。所有模拟方案均为2小时静脉输注。非RRT患者模拟六个基于CrCL的肾功能类别：131–160 mL/min（ARC）、81–130 mL/min、51–80 mL/min、31–50 mL/min、16–30 mL/min和6–15 mL/min。联合PTA计算为CAZ和AVI各自PTA的乘积。病原体特异性CFR通过将联合PTA加权至2019–2021年血液细菌耐药调查协作系统（BRICS）的CRKP、CRPA、CRE、CREC和CRO MIC分布计算。模拟中CAZ和AVI的游离分数分别为85%和92%。设定两组PK/PD目标：（1）CAZ 100% fT > MIC且AVI 100% fT > 1 mg/L；（2）CAZ 50% fT > 4MIC且AVI 50% fT > 1 mg/L。MIC ≤8 mg/L病原体的目标治疗以MIC=8 mg/L时的联合PTA ≥90%为达标阈值；经验性治疗以病原体特异性CFR ≥90%为阈值。最终方案分类基于两组PK/PD目标的综合达成情况：两组目标均≥90%判定为稳健的模型信息方案；若未识别出稳健方案，则探索性评估两组目标均≥84%的方案。

三、研究结果

1. 1.
   患者特征

共入组33例患者，以中老年男性为主（78.78%），中位年龄70岁（IQR 61–75.5）。中位APACHE II和SOFA评分分别为15（IQR 12–22）和7（IQR 4–10）。18例接受RRT，处方模式为持续静脉-静脉血液滤过（CVVH）或持续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF），实际运行时长因患者而异。15例非RRT患者按CrCL分层：2例ARC、9例肾功能正常、4例中度肾功能损害。致病病原体为CRKP（63.63%）和CRPA（36.36%），感染部位包括肺部（69.70%）、血流（9.09%）、尿路（6.06%）和多部位感染（15.15%）。大多数患者（30例，90.90%）接受2.5 g CAZ-AVI每8小时2小时输注。总体微生物清除率和临床改善率分别为51.51%和81.81%，14天感染相关死亡率为15.15%，30天全因死亡率为30.30%。

1. 2.
   RRT和非RRT患者中CAZ和AVI的PPK分析

共211份血样纳入分析（120份RRT，91份非RRT）。CAZ和AVI在有无RRT患者中的药代动力学均可用一室模型加一级消除充分描述，一室模型较二室模型AIC值更低（ΔAIC 1.797–3.862）。逐步协变量筛选显示，CrCL被保留为非RRT最终模型CL的协变量（CAZ ΔOFV = ?21.338，AVI ΔOFV = ?25.960），最终协变量关系为CL_CAZ = CL_POP×(CrCL/100.45)^0.792和CL_AVI = CL_POP×(CrCL/100.45)^0.906。RRT最终模型中未保留任何候选协变量。RRT组CAZ的CL和V_d典型估计值为2.03 L/h和17 L，AVI为1.77 L/h和14 L；非RRT组相应估计值CAZ为3.36 L/h和20.5 L，AVI为4.27 L/h和16 L。固定效应参数估计RSE范围为7%–21%，个体间变异估计RSE范围为30%–67%。GOF图显示观测浓度总体被群体和个体预测捕获，多数CWRES在±2以内。自举分析中最终参数估计接近自举中位数并落在95%置信区间内，NPC进一步支持模型预测性能。

1. 3.
   药代动力学参数

在30例接受2000/500 mg q8h（2小时输注）的患者（17例RRT，13例非RRT）中进行描述性比较。RRT组CAZ和AVI的C_max数值均高于非RRT组（CAZ：194.80 ± 82.01 vs 131.34 ± 52.94 mg/L；AVI：57.76 ± 25.42 vs 35.41 ± 15.07 mg/L）。消除半衰期在RRT组数值上也更长（CAZ：5.86 ± 2.13 vs 4.81 ± 2.44 h；AVI：5.76 ± 2.40 vs 3.06 ± 1.76 h）。RRT组的CL和V_d数值上均低于非RRT组。

1. 4.
   病原体MIC分布

研究纳入2019–2021年BRICS数据库中CRKP、CRPA、CRE、CREC和CRO菌株的CAZ-AVI MIC分布数据。

1. 5.
   PTA分析

在RRT患者中，目标为CAZ 100% fT > MIC且AVI 100% fT > 1 mg/L时，除1000/250 mg q12h外所有模拟方案在MIC ≤8 mg/L时均达到≥90% PTA。目标为CAZ 50% fT > 4MIC且AVI 50% fT > 1 mg/L时，2000/500 mg q8h、2000/500 mg q12h和1000/250 mg q6h在MIC=8 mg/L时维持≥90% PTA，而1000/250 mg q8h和q12h未达标。在非RRT患者中，目标为100% fT > MIC时，标准方案（2000/500 mg q8h）在ARC组和CrCL 81–130 mL/min组的PTA分别为77.1%和88.8%，均低于90%；2000/500 mg q6h在ARC组达标，1000/250 mg q6h在CrCL 81–130 mL/min组达到93.99% PTA。目标为50% fT > 4MIC时，2000/500 mg q6h在ARC患者中PTA为94.15%，2000/500 mg q8h在CrCL 81–130 mL/min组PTA ≥90%。与其他肾功能分层相比，50% fT > 4MIC目标下达到PTA ≥90%的方案更少。

1. 6.
   CFR分析

CFR值在50% fT > 4MIC目标下普遍低于100% fT > MIC目标。RRT患者中，目标为100% fT > MIC时，2000/500 mg q8h、q12h、1000/250 mg q6h和q8h方案在CRKP和CRPA感染中CFR超过90%；CRE或CRO感染中2000/500 mg q8h和1000/250 mg q6h达到CFR >90%；CREC感染中仅2000/500 mg q8h超过阈值。目标为50% fT > 4MIC时，仅2000/500 mg q8h对CRKP和CRPA达到CFR ≥90%，1000/250 mg q6h和2000/500 mg q12h仅对CRKP达标。非RRT患者中，目标为100% fT > MIC时，ARC患者仅2000/500 mg q6h达到CFR ≥90%；CrCL 81–130 mL/min组2000/500 mg q8h对CRKP和CRPA均未达标（88.01%和87.31%），仅1000/250 mg q6h对CRKP达到CFR ≥90%；CrCL 51–80 mL/min组2000/500 mg q8h对CRKP（94.86%）和CRPA（95.48%）均达标。目标为50% fT > 4MIC时，ARC或CrCL 81–130 mL/min患者中无方案对CRKP或CRPA达到CFR ≥90%，CRE、CREC和CRO感染在所有非RRT肾功能分层中均无方案达到CFR >90%。

1. 7.
   综合PTA和CFR方案评价

基于MIC=8 mg/L的PTA评价，识别出以下稳健模型信息方案：ARC患者2000/500 mg q6h，CrCL 51–80 mL/min患者1000/250 mg q6h，RRT患者2000/500 mg q12h。CrCL 81–130 mL/min患者中2000/500 mg q8h在两种目标下PTA分别为88.8%和93.0%，被分类为目标依赖性模拟支持替代方案而非稳健方案。RRT期间经验性治疗的稳健CFR方案为CRKP采用2000/500 mg q12h，CRPA采用2000/500 mg q8h。ARC患者中2000/500 mg q6h对CRKP和CRPA均为目标依赖性模拟支持替代方案。CrCL 81–130 mL/min患者中2000/500 mg q8h对CRKP（88.01%/89.77%）和CRPA（87.31%/84.49%）为近阈值探索性方案。CrCL 51–80 mL/min患者中1000/250 mg q6h对CRKP为稳健方案，2000/500 mg q8h对CRPA为目标依赖性模拟支持替代方案。

四、讨论与结论

讨论部分指出，与既往研究相比，本研究RRT和非RRT组的CAZ-AVI PK参数存在数值差异：RRT组消除半衰期数值更长，CL和V_d数值更低；两组CL估计值均数值低于健康志愿者。与Wenzler等、Zhang等及Kline等的研究进行了参数对比。RRT相关协变量（模式、实际运行时长、体重标准化总流出速率、滤过分数、平均净超滤速率和每日残余尿量）均未达到保留标准，应结合18例临床异质性患者有限统计功效和RRT因素独立效应可识别性受限来解释，而非证明RRT模式或剂量无PK效应。CrCL作为非RRT模型的关键协变量与既往研究一致。研究局限性包括：单中心小样本、肾功能分层分布不均、部分模拟分层无观测患者；RRT亚组小且包含运行不足24小时的患者；残余肾清除率未定量评估；分析未评估额外稳定性和稀释完整性研究且无内标；MIC分布来自BRICS数据集需结合当地流行病学解读；药物暴露未与临床疗效、安全性或耐药出现前瞻性关联，未评估暴露上限和暴露-毒性关系，未模拟延长或持续输注策略，模型未外部验证。

结论部分：本研究表征了危重症患者中CAZ和AVI的药代动力学特征。两种药物均显示较健康志愿者更长的消除半衰期和数值更低的CL，而RRT患者的CL和V_d数值低于非RRT患者。基于最终PPK模型的MCS根据肾功能和RRT状态评估了候选CAZ-AVI方案。两种PK/PD目标的综合评价支持ARC患者采用2000/500 mg q6h和RRT期间采用2000/500 mg q12h作为MIC ≤8 mg/L目标治疗的稳健模型信息方案。CrCL 81–130 mL/min患者中2000/500 mg q8h为目标依赖性模拟支持替代方案。RRT期间经验性治疗的稳健模型信息方案为疑似CRKP采用2000/500 mg q12h，疑似CRPA采用2000/500 mg q8h。所提出的方案代表探索性、群体水平、模型信息的策略，需在更大规模前瞻性多中心研究中确认；在可行情况下，推荐治疗药物监测（TDM）以支持个体化给药，尤其对ARC或接受RRT的患者。