绝经期女性进食行为改变：从分子机制到临床表征的多层次解析

《International Journal of Molecular Sciences》：Eating Behavior in Menopausal Women: From Molecular to Clinical Aspects—What Changes?

　　

专业摘要翻译 绝经过渡期是女性生命中的一个关键时期，其特征为深刻的激素、代谢和行为改变。绝经期雌激素缺乏通过涉及下丘脑神经肽系统、神经递质通路和外周激素信号的多重分子机制，触发进食行为的复杂改变。本叙述性综述（narrative review）整合基础科学与临床研究证据，审视绝经期女性进食行为改变的分子基础。在分子层面，雌二醇（estradiol, E2）水平下降通过雌激素受体ERα和ERβ破坏下丘脑对食欲的调控，导致关键神经肽包括神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）、刺鼠相关肽（agouti-related peptide, AgRP）和阿黑皮素原（proopiomelanocortin, POMC）的失调。瘦素（leptin）、胃饥饿素（ghrelin）和胰岛素等外周信号表现出分泌模式与敏感性的改变。临床上，绝经后女性出现食欲增加、食物奖赏敏感性增强、碳水化合物渴求以及暴食行为风险升高。这些改变导致绝经过渡期平均增加2–3 kg体重，且以内脏脂肪优先蓄积为特征，从而增加代谢综合征风险。身体成分改变包括内脏脂肪增加44%并伴随肌少症（sarcopenia）。新近证据强调肠道菌群改变在介导代谢功能障碍中的作用。包括激素替代疗法（hormone replacement therapy, HRT）、靶向营养干预和生活方式调整在内的治疗策略在缓解上述改变方面显示出前景。理解绝经期进食行为改变的分子至临床连续谱，对于制定基于证据的预防和治疗方法、改善绝经后女性代谢健康与生活质量至关重要。

论文主体内容总结

1. 引言

绝经被定义为卵巢卵泡活性丧失导致的月经永久停止，是影响所有进入中年女性的普遍生物学转变。绝经过渡期（围绝经期）通常始于生命第五个十年，以卵巢雌激素产生进行性下降为特征，最终达到末次月经。流行病学证据表明，绝经过渡期与显著的代谢改变相关：绝经后女性平均体重增加2–3 kg，内脏脂肪量增加44%，臀股部脂肪增加32%。更值得关注的是脂肪组织从皮下向内脏储库的重新分布，这一模式与胰岛素抵抗、血脂异常、高血压及心血管风险增加密切相关。绝经后女性代谢综合征患病率较绝经前增加三倍，并导致冠心病死亡率增加26%–30%。进食行为改变是这些代谢变化的核心环节，临床观察显示绝经后女性饥饿感增加、进食欲望增强、预期食物摄入量升高、空腹饱腹感下降，并表现出对高脂高糖食物的偏好增强。其分子机制涉及雌激素水平下降与中枢食欲调控通路之间的复杂相互作用。

2. 雌激素在食欲调控中作用的分子机制

2.1. 雌激素受体与下丘脑信号传导

雌二醇的生物学效应主要由两种经典核雌激素受体ERα和ERβ介导，二者作为配体依赖性转录因子发挥作用。ERα在代谢调控中起主导作用，在弓状核（ARC）、腹内侧下丘脑（VMH）和背内侧下丘脑（DMH）等关键下丘脑核团中丰富表达。ERα敲除小鼠再现了卵巢切除所致雌激素缺乏的大部分代谢效应，包括摄食过度、能量消耗降低、体重增加和内脏肥胖。此外，雌激素通过G蛋白偶联膜雌激素受体（Gq-mER）激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、磷脂酶C（PLC）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等胞内信号级联，快速调节食欲调控神经元的电活动。在弓状核中，ERα直接调节两类功能相反的神经元群：厌食性POMC神经元和促食性NPY/AgRP神经元。雌二醇增强POMC神经元活性同时抑制NPY/AgRP神经元活性，从而促进饱腹感并减少食物摄入。绝经期循环雌二醇下降破坏了这些精细调控机制，导致POMC活性降低、NPY/AgRP活性升高，最终表现为食欲增加和能量消耗减少。

2.2. 神经肽系统：NPY、AgRP与POMC

神经肽Y（NPY）是哺乳动物脑中最强效的促食肽之一，其神经元集中于弓状核。雌激素对NPY表达和释放具有抑制作用，雌二醇可降低下丘脑室旁核（PVN）中NPY mRNA水平。绝经期雌激素缺乏导致下丘脑NPY表达增加， contributing to 摄食过度和体重增加。刺鼠相关肽（AgRP）与NPY共表达于弓状核神经元，作为黑皮质素-3和黑皮质素-4受体（MC3R和MC4R）的反向激动剂，阻断α-黑素细胞刺激素（α-MSH）的厌食效应。雌激素缺乏使AgRP表达上调，促进食物摄入增加和体力活动减少。POMC神经元是弓状核中主要的厌食性神经元群，POMC被裂解产生α-MSH，激活黑皮质素受体以抑制食欲并增加能量消耗。雌二醇通过ERα直接刺激POMC神经元活性，在分子水平增加POMC mRNA表达并增强神经元电兴奋性。绝经期雌激素信号减少使POMC活性降低，导致食欲增加和饱腹感下降。其他受雌激素影响的神经肽包括可卡因-苯丙胺调节转录肽（CART）和甘丙肽（galanin）。

2.3. 外周激素信号：瘦素与胃饥饿素

瘦素由脂肪组织按脂肪量比例分泌，通过抑制NPY/AgRP神经元并激活POMC/CART神经元发挥关键饱腹感信号作用。雌激素通过增加下丘脑瘦素受体表达、增强受体敏感性及促进信号通路等多种机制增强瘦素作用。绝经期尽管脂肪增多导致瘦素水平升高，但中枢瘦素抵抗随之发展，降低该激素的厌食效能。胃饥饿素主要由胃产生，是已知唯一的外周促食激素，餐前升高、餐后下降，通过激活NPY/AgRP神经元刺激食欲。雌二醇是胃饥饿素促食效应的拮抗剂，绝经期雌二醇下降可能导致胃饥饿素敏感性增强。绝经后女性表现出餐后胃饥饿素动态改变——餐后立即大幅下降、60分钟后更快回升——提示胃饥饿素敏感性增高。

2.4. 神经递质通路：血清素与多巴胺

血清素（5-HT）是饥饿与饱腹调节中的关键神经递质，下丘脑血清素活性增强与食物摄入减少相关，尤其是高脂食物摄入减少。雌激素通过增加中枢神经系统血清素产生来发挥厌食效应。绝经期血清素水平随雌激素下降而降低，超重绝经后女性中身体质量指数（BMI）与血清血清素水平呈显著负相关（r = ?0.5241, p < 0.05）。多巴胺在食物奖赏加工和享乐性进食中发挥关键作用，中脑边缘奖赏系统中的多巴胺能信号介导食物消费的快感方面。雌激素调节纹状体对风味享乐的多巴胺能加工以及前额叶皮层对进食的认知抑制控制。雌激素缺乏后的多巴胺活性下降可能促进摄食过度，尤其是高脂高糖食物。褪黑素（melatonin）在绝经后女性中与BMI呈高度显著负相关（r = ?0.87632, p < 0.001）。

3. 绝经过渡期进食行为的改变

3.1. 食欲与饱腹感改变

临床研究显示，绝经后女性较绝经前女性饥饿感增加、进食欲望增强、预期食物摄入量升高、空腹饱腹感下降。这种摄食过度源于雌激素介导的饱腹信号减少、促食神经肽活性增强、瘦素抵抗和胃饥饿素敏感性增强的综合效应。饱腹机制亦受损，POMC神经元活性降低和血清素能张力下降削弱了大脑在进食后产生和维持饱腹感的能力。60%的绝经后女性发展为中心性肥胖。

3.2. 食物奖赏与享乐性进食

雌激素缺乏改变奖赏回路中的多巴胺能信号，可能增强消费可口、高能量密度食物的动机驱力。雌激素调节纹状体对风味享乐的多巴胺能加工以及前额叶皮层对进食的认知抑制控制。绝经期雌激素下降可能削弱对食物摄入的认知控制，同时增强可口食物的奖赏属性，形成促进过度消费的“双重打击”。情绪性进食——即响应负性情绪而非生理性饥饿而进食——在绝经期女性中尤为常见，并与体重增加、BMI升高和肥胖相关。

3.3. 宏量营养素偏好与渴求

绝经后女性淀粉摄入增加，对富含碳水化合物食物的偏好增强。这种碳水化合物渴求可能反映对血清素水平降低的代偿尝试，因为碳水化合物摄入可短暂增加脑内血清素合成。绝经期对高脂饮食的偏好亦增加，甘丙胺水平升高（以NPY减少为代价）增强了对膳食脂肪的偏好。绝经后女性膳食摄入模式以低纤维、低钙、低维生素D和低植物脂肪，但过量动物蛋白、简单碳水化合物和饱和脂肪为特征。绝经还与嗅觉敏感性降低相关，可能影响食物偏好和摄入。

3.4. 进食行为失调

系统综述发现围绝经期暴食水平可能较高，而绝经后期限制性进食行为更为常见，绝经症状与进食行为失调之间存在强正相关。中年及绝经过渡期的暴食风险与卵巢激素敏感性相关，围绝经期波动并最终下降的雌激素水平可在易感女性中触发暴食发作。雌激素刺激血清素神经元以抑制暴食样进食，雌激素缺乏可能移除这一保护效应。有神经性厌食症病史的女性在绝经期表现出不同的激素谱，包括总胃饥饿素水平升高。绝经期普遍存在的情绪性进食与睡眠质量差、慢性应激及涉及皮质醇的下丘脑–垂体–肾上腺轴失调相关。

4. 身体成分改变与代谢后果

4.1. 体重增加与脂肪量蓄积

绝经过渡期体重增加近乎普遍，女性平均增加2–3 kg。绝经相关体重增加并非单纯衰老结果，而是特异性归因于雌激素缺乏。绝经与脂肪量增加17%相关，绝经后女性体脂百分比可能较绝经前高30%。绝经后女性静息能量消耗（REE）较绝经前下降约420 kcal/天，反映雌激素介导的生热刺激减少、体力活动降低和瘦体重丢失。

4.2. 内脏脂肪与代谢综合征

绝经后女性经历从臀股型（皮下、下身）向中心型（内脏、腹部）脂肪分布的转变。绝经期内脏脂肪量增加44%，臀股部脂肪增加32%。绝经后女性腹部肥胖风险较绝经前高4.88倍。代谢综合征——以腹部肥胖、血脂异常、高血压和胰岛素抵抗为特征——在绝经后女性中患病率增加三倍，并导致冠心病死亡率增加26%–30%。胰岛素抵抗是绝经期代谢功能障碍的核心特征：绝经后女性口服葡萄糖耐量试验后空腹血糖控制下降、胰岛素曲线下面积增加。

4.3. 肌少症与瘦体重丢失

绝经期脂肪量增加的同时瘦体重下降，即肌少症。肌肉量丢失导致静息能量消耗下降并进一步加剧代谢功能障碍。脂肪量增加与瘦体重减少的组合——即肌少性肥胖——对代谢健康和身体功能尤为不利。激素替代疗法已被证明可保留较年轻绝经后女性的去脂体重，且HRT可减少腹部脂肪并增加瘦体重。

4.4. 脂肪水肿

脂肪水肿（lipedema）是一种以双下肢双侧对称性皮下脂肪蓄积为特征的慢性疾病，典型表现为足部不受累，具有显著激素依赖性。绝经过渡期是公认的疾病加重触发因素，雌激素撤退加速病理性脂肪组织沉积及相关炎症状态。与一般绝经期体重增加不同，脂肪水肿相关脂肪对常规饮食限制和运动干预具有特征性抵抗。管理策略包括压力治疗、徒手淋巴引流和吸脂术。临床医生在评估下肢不成比例脂肪蓄积的绝经后女性时，应将脂肪水肿与一般绝经期肥胖区分开来，因为治疗方法存在显著差异。

5. 肠道菌群在绝经期代谢改变中的作用

绝经与肠道菌群组成改变相关，菌群多样性和丰度的变化与代谢参数相关。绝经后女性内脏肥胖与前炎症性肠道菌群和免疫原性代谢性内毒素血症相关。雌激素–肠道菌群轴（称为“estrobolome”）在调节雌激素代谢和生物利用度中发挥关键作用。菌群失调可增加肠道通透性，导致细菌脂多糖（LPS）转位和全身性炎症。微生物代谢产物——包括短链脂肪酸、胆汁酸和氧化三甲胺（TMAO）——的变化影响宿主代谢、食欲调节和膳食能量获取。肠–脑轴提供了菌群改变影响进食行为的另一机制：肠道微生物产生神经递质前体，可影响中枢食欲调节、情绪和食物奖赏加工。动物研究表明，合生元干预在雌激素缺乏动物模型中显示出对代谢参数的有利效应。

6. 临床意义与治疗策略

6.1. 激素替代疗法

HRT是应对绝经期雌激素缺乏相关代谢改变最直接的方法。临床证据表明HRT有效预防或逆转绝经的许多不良代谢后果，包括体重增加、内脏脂肪蓄积和胰岛素抵抗。HRT减少腹部脂肪并增加绝经后女性瘦体重。重要的是，临床研究证实HRT不会导致体重增加，这与流行误解相反。HRT对进食行为的影响通过恢复下丘脑食欲调控回路中雌激素受体信号传导介导。现行指南推荐个体化风险–收益评估，并优先用于绝经开始后10年内的较年轻绝经后女性（“机会窗口”假说）。

6.2. 营养干预

饮食调整是绝经期代谢管理的基石。全面的饮食调整使高雄激素绝经后女性体重下降（4.06 kg，对照组为0.54 kg）、腰臀比降低、总胆固醇下降、空腹血糖降低、胰岛素敏感性改善。具体营养策略包括：宏量营养素优化，增加膳食纤维和充足蛋白质以保留瘦肌肉量和支持饱腹感；植物雌激素补充（大豆异黄酮）以降低腰臀比和内脏脂肪；充足的微量营养素摄入（钙、维生素D等）；坚持地中海式饮食模式。生酮饮食（KD）以极低碳水化合物摄入为特征，其抗炎作用可能在绝经期脂肪组织炎症和代谢功能障碍背景下特别有益，但绝经特异性随机对照试验（RCT）数据仍有限。肌酸一水合物补充通过增加磷酸肌酸可用性和优化ATP再合成，可能支持肌肉蛋白合成，尤其是与抗阻训练联合时，为对抗绝经后肌少症提供潜在策略，但绝经特异性临床证据仍有限。

6.3. 生活方式调整

规律的体力活动（包括有氧和抗阻训练）有助于保留瘦肌肉量、减少内脏脂肪、改善胰岛素敏感性和维持能量消耗。太极和气功等身心干预对中年及老年女性的身体成分、睡眠质量和情绪性进食有改善作用。通过行为干预解决睡眠障碍可改善代谢结局，因为睡眠差会失调瘦素和胃饥饿素等食欲激素。压力缓解技术——正念、冥想、认知行为方法——可通过减轻下丘脑–垂体–肾上腺轴失调来减少情绪性进食并改善代谢健康。在分子层面，抗阻训练激活mTOR信号通路促进肌肉蛋白合成，而有氧运动上调血清素和多巴胺通路，正向调节食物奖赏机制。在食欲调节激素方面，抗阻训练抑制胃饥饿素并增加肽YY（PYY），有氧训练改善瘦素敏感性。高强度间歇训练（HIIT）在减少绝经后女性内脏脂肪方面显示出特别效果。结合有氧和抗阻成分的联合运动方案在改善整体身体成分方面似乎最有效。

6.4. 新兴治疗途径

选择性雌激素受体调节剂（SERMs）提供组织选择性ER激活，可能在最小化全身雌激素治疗风险的同时提供代谢益处。鉴于黑皮质素系统的重要性，MC4R的药理学激活代表一种潜在治疗方法，因为中枢神经系统合成的雌激素增强MC4R表达并减少食物摄入。微生物组靶向干预（包括益生元、益生菌和合生元）是改善绝经后女性代谢结局的有前景方法。整合多种治疗方式——饮食调整、体力活动、行为干预和药物治疗——可能为管理绝经期进食行为改变和代谢功能障碍提供最佳结局。

7. 讨论

本综述的发现揭示了由雌激素缺乏引发的复杂多层次级联改变，深刻影响食欲调节、食物摄入模式、身体成分和代谢健康。在分子层面，关键下丘脑核团中ERα信号下降导致厌食性POMC神经元活性降低和促食性NPY/AgRP神经元活性升高，使平衡转向食欲增加和饱腹感下降。外周激素信号（瘦素抵抗和胃饥饿素动态改变）进一步促进食欲失调。神经递质系统（血清素和多巴胺）亦受影响，同时作用于进食的内稳态和享乐性方面。这些分子改变转化为临床上显著的进食行为改变，并导致平均2–3 kg的体重增加及脂肪从皮下向内脏储库的令人担忧的重新分布。绝经后女性内脏脂肪显著增加、代谢综合征患病率增加三倍，与胰岛素抵抗、血脂异常和高血压共同构成高风险心脏代谢谱。当前知识的重要空白包括：个体反应异质性提示遗传或表观遗传调节易感性；HRT的最佳时机、制剂和持续时间尚未完全明确；肠道菌群改变与进食行为改变之间的机制联系；以及新兴方法需要严格临床试验验证。现有证据基础的局限性包括横断面研究占主导、纵向随访有限、动物机制研究居多、未区分自然绝经与手术或医源性绝经、以及研究人群中种族和文化多样性代表性不足。

8. 结论

绝经过渡期是一个关键时期，其特征为雌激素缺乏诱导的下丘脑食欲调节、外周激素信号和神经递质系统改变所驱动的进食行为深刻变化。在分子层面，雌二醇下降破坏促食与厌食神经肽系统之间的平衡，诱导瘦素抵抗，改变胃饥饿素动态，并降低血清素能和多巴胺能张力。这些分子改变在临床上表现为食欲增加、食物奖赏敏感性增强、宏量营养素偏好改变和进食行为失调风险升高。后果不仅限于体重增加，还包括内脏脂肪优先蓄积、肌少症、胰岛素抵抗和代谢综合征，形成高风险心脏代谢谱。绝经后女性内脏脂肪增加44%和代谢综合征患病率增加三倍，凸显了这些改变的临床意义。有效管理需要整合激素替代疗法（在适当适应症下）、营养干预、生活方式调整以及新兴分子或微生物组靶向策略的综合多层次方法。