《International Journal of Molecular Sciences》：D-Dimer in Viral Respiratory Infections: Established Evidence in COVID-19 and Emerging Evidence in Other Respiratory Viruses
编辑推荐：
病毒性呼吸道感染仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，严重疾病日益被认识到涉及炎症、内皮功能障碍、凝血激活和免疫血栓形成（immunothrombosis）之间的深层相互作用。D-二聚体（D-dimer）作为纤维蛋白降解产物和已确立的纤维蛋白转换生物标志物，因其
病毒性呼吸道感染仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，严重疾病日益被认识到涉及炎症、内皮功能障碍、凝血激活和免疫血栓形成（immunothrombosis）之间的深层相互作用。D-二聚体（D-dimer）作为纤维蛋白降解产物和已确立的纤维蛋白转换生物标志物，因其与2019冠状病毒病（COVID-19）不良结局的强关联而受到广泛关注。本叙述性综述比较了D-二聚体在COVID-19中的证据与其他呼吸道病毒可用证据之间的差异，并有意区分了三个经常被混淆的问题：D-二聚体是否预测严重程度或死亡（预后性）；是否识别或排除静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）（诊断性）；以及是否能识别受益于抗凝治疗的患者（治疗预测性）。在COVID-19中，D-二聚体升高可重复性地与疾病严重程度、血栓栓塞并发症、重症监护病房入住和死亡率相关联，且该关联在校正后仍然存在；然而，其区分能力仅为中等，超越常规临床变量的增量价值很少被检验，随机试验也未确立D-二聚体作为治疗选择生物标志物的地位。在COVID-19之外，证据明显更薄弱且不均衡：流感主要由比较性队列研究支持，腺病毒仅有一项未经验证的儿科预测模型，而细支气管炎中唯一直接检验D-二聚体与临床严重程度关系的研究结果为阴性；对于中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）、副流感病毒和人类偏肺病毒，研究人员未发现任何将D-二聚体与临床结局相关联的研究。此外，检测方法学、采样策略和拟定截断值方面的显著异质性限制了标准化和跨研究比较。因此，研究人员将COVID-19呈现为机制和方法学参考，而非经过验证的通用规则，并以结构化表格和可视化证据图谱总结了现有证据。总体而言，D-二聚体似乎代表了凝血激活、内皮损伤和全身性炎症的综合生物标志物，而非单纯的血栓形成标志物，这支持其在风险分层中的作用，同时强调需要结合具体情境进行解读。本文提出的跨病毒命题应被视为假设生成性的。未来需要采用标准化检测方法、连续生物标志物评估和多标志物预测模型的前瞻性多中心研究，以建立病原体特异性预后框架，并明确D-二聚体在病毒性呼吸道感染精准医学中的作用。
论文主体内容总结
1. 引言
病毒性呼吸道感染持续对全球各年龄段的卫生系统构成重大压力。2021年，非COVID-19下呼吸道感染估计在全球造成3.44亿发病事件和218万死亡。D-二聚体作为交联纤维蛋白的降解产物，是已确立的凝血激活和纤维蛋白溶解生物标志物。在严重COVID-19中，组织病理学和机制研究将内皮功能障碍和微血管血栓形成与器官损伤相关联。现有临床证据表明，D-二聚体升高与COVID-19住院患者的不良结局（包括严重疾病、重症监护需求、静脉血栓栓塞和死亡）持续相关。然而，该证据基础严重偏向COVID-19，流感A、呼吸道合胞病毒（RSV）、MERS、SARS和其他呼吸道病毒的数据相对稀少且零散。本综述明确区分三个常被混淆的问题：预后性（D-二聚体是否预测严重程度或死亡）、诊断性（是否识别或排除VTE）和治疗预测性（是否能识别受益于抗凝治疗的患者）。在预后问题中，进一步区分四个递进层次的主张：（i）未校正的结局关联；（ii）校正疾病严重程度和合并症后的独立关联；（iii）超越常规临床变量的增量区分能力；（iv）已证实的患者管理或结局改善。
2. D-二聚体升高的病理生理学基础
2.1 病毒感染期间的凝血激活
病毒诱导肺部和循环免疫区室的组织因子表达，伴随细胞外囊泡相关的促凝血活性，该活性与D-二聚体、血栓形成、严重程度和死亡率相关。严重COVID-19中，高凝状态常与轻度血小板减少、有限的凝血酶原时间延长和早期纤维蛋白原保留并存，这一模式区别于传统脓毒症弥散性血管内凝血（DIC），更符合局部或区室化凝血酶生成。人类挑战数据显示，轻度呼吸道病毒感染即可增加血栓生物标志物，但模式因病毒而异：SARS-CoV-2扩展了血小板/血栓激活标志物，而H3N2产生延迟的孤立D-二聚体升高而无内皮生物标志物变化。
2.2 内皮功能障碍与免疫血栓形成
COVID-19中血管性血友病因子（vWF）和因子VIII显著增加支持内皮激活的促凝血状态。免疫血栓形成框架将活化中性粒细胞、单核细胞、血小板和凝血连接为血管内遏制反应，在过度时（尤其肺微循环中）变得病理性。MERS、SARS、流感和COVID-19的实验和转化数据均支持肺微血栓形成，但证据强度差异显著，COVID-19最为丰富，RSV和非冠状病毒呼吸道病毒则薄弱得多。关键未解问题在于D-二聚体升高主要指示活动性血管内血栓形成还是受损肺组织的下游纤维蛋白转换，现有证据支持两种解释共存。
2.3 炎症与凝血的相互作用
炎症和凝血相互放大是跨呼吸道病毒最强的共识。病毒感染通过细胞因子释放、白细胞和血小板激活、内皮扰动及纤维蛋白溶解控制抑制来破坏促凝血与抗凝血途径的平衡。然而，炎症本身不能完全解释D-二聚体行为：COVID-19中D-二聚体与炎症标志物相关，但在相似C反应蛋白（CRP）范围内，患者仍可显示不成比例的高D-二聚体，提示额外的病毒特异性或肺区室机制。D-二聚体与每种血小板激活标志物均无紧密相关，反对简单的单生物标志物血栓炎症替代模型。
2.4 严重呼吸道病毒性疾病特有的机制
严重疾病集中了多种在轻症中轻微或短暂的过程：更大病毒载量、更弥漫的肺泡损伤、更强的细胞因子信号、更广泛的内皮激活、增加的血小板-白细胞相互作用以及更广泛的肺微血管纤维蛋白沉积。SARS-CoV通过纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）和尿激酶途径失调影响纤溶平衡，流感参与纤溶酶原依赖性炎症损伤，而SARS-CoV-2结合这些共享途径并伴有特别显著的内皮激活和血小板高反应性。
3. 主要病毒性呼吸道感染的证据
3.1 SARS-CoV-2
COVID-19作为参考案例，结合了三个特征：频繁的D-二聚体升高、异常显著的血栓表型以及将这些实验室异常与临床重要结局关联的大型医院队列。入院或峰值D-二聚体在未校正和校正分析中均与恶化临床严重程度、危重疾病和死亡相关。较高层次的主张远不稳固：跨大型多中心注册研究协调后，D-二聚体仍独立预测死亡率但区分能力仅为中等（AUC 0.66）。D-二聚体表现为血栓炎症风险的高敏感性标志物而非大血管VTE的特异性指标。共识声明支持检测D-二聚体以评估严重程度和血栓风险，但不鼓励单独使用其升级抗凝治疗。
3.2 流感
流感是COVID-19最重要的比较对象。直接队列比较显示住院流感和COVID-19患者的D-二聚体水平相似，尽管COVID-19总体表现出更顽固和血小板驱动的凝血病特征。血栓事件在流感中确实较少：荷兰队列中住院流感患者30天血栓并发症累积发生率为11%，而COVID-19为25%；美国哨点系统中流感住院后90天VTE绝对风险为5.3%，而COVID-19住院后为9.5%和10.9%。较低的事件率降低任何给定阈值的阳性预测值。当前研究未确立D-二聚体作为流感中稳健的独立预后生物标志物，也未发现检验D-二聚体是否能识别受益于抗凝治疗的流感患者的研究。
3.3 呼吸道合胞病毒（RSV）
RSV比任何其他病毒更鲜明地说明机制合理性与临床证据之间的差距。唯一直接检验D-二聚体与细支气管炎临床结局关系的研究中，102名住院婴儿和幼儿显示血清D-二聚体与临床严重程度评分（p=0.53）、住院时间（p=0.79）或儿科重症监护入住（p=0.48）均无显著关系。该研究为回顾性单中心研究，临床病程总体较轻。几乎所有的RSV严重程度数据来自婴儿，其基线D-二聚体分布、血栓风险和疾病机制与占多数严重成人RSV疾病的老年人差异显著。D-二聚体在RSV中应被描述为在成人中未评估、在唯一可用儿科研究中为阴性。
3.4 中东呼吸综合征（MERS）
比较冠状病毒文献描述了MERS中D-二聚体升高、血小板减少、凝血时间延长和血栓并发症作为严重冠状病毒疾病凝血障碍谱的一部分。但未发现任何MERS-CoV研究报告D-二聚体与临床结局的关联。MERS从未产生确定D-二聚体是否独立预测ICU入住、血栓形成或死亡所需的大型结局关联生物标志物数据集。COVID-19并未揭示全新现象，但确实独特地允许其系统量化。
3.5 其他呼吸道病毒（腺病毒、副流感病毒、人类偏肺病毒）
腺病毒具有这些薄弱证据基础中最强的部分。一项699名腺病毒肺炎儿童的回顾性队列中，严重疾病中位入院D-二聚体为802 ng/mL，非严重疾病为222 ng/mL；D-二聚体在包含中性粒细胞百分比、纤维蛋白原降解产物、B细胞百分比和乳酸脱氢酶的五变量模型中仍为严重肺炎的独立危险因素（校正优势比1.005/ng/mL）。报告模型区分度较高（AUC 0.974），但为单中心推导和评估，未经外部验证，且未评估D-二聚体作为独立预测因子。人类偏肺病毒方面，即使严重hMPV社区获得性肺炎的重症监护系列也未报告凝血标志物。副流感病毒方面未发现任何将D-二聚体与临床结局关联的研究。
4. D-二聚体的预后价值
4.1 疾病严重程度预测
大型荟萃分析一致显示严重与非严重COVID-19中D-二聚体浓度更高，支持与疾病进展的独立关联，汇总区分能力有用但非决定性。这属于主张层次（i）和（ii）；层次（iii）的主张——D-二聚体在年龄、氧合和合并症之外增加区分能力——即使在COVID-19中也极少被检验，在任何其他呼吸道病毒中均无检验。
4.2 ICU入住预测
COVID-19中ICU入住预测证据中等强度，其他病毒中薄弱。ICU入住是部分系统依赖的结局，受当地分诊阈值、床位可用性和机构实践影响，使跨研究阈值比较固有地不稳定。提议的阈值从接近正常上限到1.5–2.5 mg/L或更高不等，取决于终点是严重程度、ICU转诊、血栓形成还是死亡。
4.3 血栓并发症预测
D-二聚体在血栓并发症方面具有高敏感性但中等特异性。COVID-19相关VTE的荟萃分析诊断模型发现敏感性约90%但特异性约60%，支持D-二聚体作为筛查或排除辅助手段而非确认标志物。该结局领域是COVID-19最不可转移至其他病毒的领域：COVID-19队列因早期关注而主动搜索肺栓塞，而流感、RSV或MERS中的可比监测远不系统。
4.4 死亡率预测
死亡率是D-二聚体显示最临床可识别关联的结局，同样主要由COVID-19驱动。多项研究和荟萃分析报告非幸存者中D-二聚体水平显著更高，校正模型显示校正年龄和其他因素后关联持续存在。然而预后准确性为中等，D-二聚体升高识别风险富集而非不可避免的死亡。D-二聚体应被解释为不良宿主反应的广泛标志物，其预后价值在与临床背景和其他实验室指标结合时最清晰。
5. 临床效用与当前局限性
5.1 升高的D-二聚体的解读
D-二聚体升高反映纤维蛋白形成和降解、全身炎症、内皮损伤和疾病严重程度的复合信号。在COVID-19中，D-二聚体与hsCRP等炎症标志物相关，在与VTE风险评分的比较肺炎分析中仅显示弱相关。在排除肺栓塞和深静脉血栓的高血栓概率患者中，D-二聚体升高仍与死亡率和影像学严重程度相关。
5.2 截断值变异
仅COVID-19中，研究报告的入院截断值包括1.0、1.5、2.0和2.14 mg/L或μg/mL等效框架，敏感性和特异性差异显著。异质性反映检测平台、报告单位、纤维蛋白原等效单位（FEU）与D-二聚体单位（DDU）校准、实验室参考范围、采样时间、病例组合、疾病严重程度和已知升高D-二聚体的合并症排除差异。国际质量保证数据显示D-二聚体检测既未标准化也不可互换。
5.3 年龄和合并症的影响
年龄和合并症显著复杂化D-二聚体解读。许多慢性疾病独立升高D-二聚体，包括心血管疾病、慢性肾病、癌症和其他炎症状态。D-二聚体在慢性血液透析人群中随年龄升高，老年慢性心力衰竭患者显示非感染性阈值885 ng/mL以上的不良预后。支持在病毒性呼吸道感染中验证年龄调整预后阈值，但直接证据仍然有限。
5.4 常规临床应用挑战
D-二聚体便宜、广泛可用且快速检测，但有限的特异性和跨检测的可重复性问题抵消了这些操作优势。文献支持其主要用于风险分层而非独立决策触发。升高的D-二聚体识别高风险患者，但当前研究未定义对该信息的统一响应，抗凝决策本身可能混淆预后分析。
6. 未解决的D-二聚体研究方向
6.1 D-二聚体是血栓形成还是炎症的标志物？
D-二聚体在生物学上对纤维蛋白降解特异，但在临床上对生成该纤维蛋白的过程非特异。粘弹性研究提示的“纤维蛋白溶解关闭”悖论表明高循环D-二聚体可与受损的全血凝块溶解共存。进展需要结合连续D-二聚体与影像确认血栓形成、内皮生物标志物、粘弹性检测和支气管肺泡或尸检相关性的前瞻性研究。
6.2 为什么预后表现在呼吸道病毒间不同？
直接比较数据显示COVID-19和季节性流感中D-二聚体水平相似升高，尽管COVID-19中血小板驱动的凝血病更显著，提示预后差异可能反映不同的宿主反应和凝血结构而非绝对D-二聚体浓度。研究人员认为，跨协调存储库的联合分析（报告每个贡献队列的检测方法和单位）是该领域最有价值的下一步研究。
6.3 D-二聚体能否指导抗凝策略？
随机证据未确立D-二聚体作为可靠的治疗选择生物标志物。在行动中，对D-二聚体升高的住院患者进行治疗性抗凝未改善临床结局并增加出血。多平台肝素试验在非危重患者中显示获益，各D-二聚体分层均有高后验优势概率而非某一阈值定义亚组的专属效应。未来试验应随机化动态轨迹而非单一基线值，并区分肝素与直接口服抗凝药以及病房与ICU人群。
6.4 标准化阈值的需求
COVID-19中报告的预后截断值范围从约0.4到超过3.0 mg/L。许多研究未报告检测制造商，未区分DDU和FEU，未提供检测特异性参考范围。现实可行的下一步是统一单位和报告标准，随后推导疾病特异性和情境特异性阈值，并最终按年龄、合并症负担和疾病阶段个体化。
6.5 新兴多标志物和精准医学方法
D-二聚体单独不太可能支持足够精确的预后判断。在儿科重症支原体肺炎中，D-二聚体与炎症介质和LDH结合改善了严重程度区分。未来议程应优先外部验证的多标志物模型、连续而非静态测量，以及整合实验室、生理和病毒学数据的机器学习方法。
7. 结论与未来展望
在COVID-19中，证据支持D-二聚体升高与疾病严重程度、重症监护入住、血栓栓塞并发症和死亡率之间的可重复且独立的关联，确立了D-二聚体作为临床风险分层的组成部分。但未确立D-二聚体在常规临床评估之外增加信息，随机试验也未显示D-二聚体能识别受益于升级抗凝治疗的患者。在SARS-CoV-2之外，证据不仅更薄而且性质不同：流感主要由比较队列支持，腺病毒由单一未验证儿科模型支持，细支气管炎由一项阴性儿科研究支持，MERS-CoV、副流感病毒和人类偏肺病毒则无任何结局关联数据。本文提出三个可检验命题：第一，COVID-19之外D-二聚体明显较弱的预后表现主要由较低血栓事件率和较不系统的血栓确定驱动，而非根本不同的生物学；第二，任何严重病毒性肺炎中前72小时D-二聚体的变化比任何单一入院值携带更多预后信息；第三，D-二聚体在正式检验时对常规严重程度变量增加很少或无区分能力，COVID-19中亦然。
