《International Journal of Molecular Sciences》：Combined SGLT-2 Inhibitor and Mineralocorticoid Receptor Antagonist Therapy: Effects on the Renin–Angiotensin–Aldosterone System in Heart Failure Treatment
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钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is），最初作为2型糖尿病患者的降糖药物开发，已越来越多地证明其在慢性肾脏病和心力衰竭患者中的临床获益。研究人员回顾性评估了2025年3月至12月期间收治于意大利罗马萨皮恩扎大学Policlinico Umberto
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is），最初作为2型糖尿病患者的降糖药物开发，已越来越多地证明其在慢性肾脏病和心力衰竭患者中的临床获益。研究人员回顾性评估了2025年3月至12月期间收治于意大利罗马萨皮恩扎大学Policlinico Umberto I急诊医学单元的114例心力衰竭患者。患者被分为三组：启动SGLT2i联合盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗组（A组）、单独启动SGLT2i治疗组（B组）、以及接受SGLT2i治疗超过12个月的持续治疗组（C组）。在入院时（T0）、第7天（T1）和第30天（T2）评估了血流动力学参数、血清及24小时尿电解质和激素参数。各组基线人体测量学和实验室参数具有可比性，但C组基线24小时尿葡萄糖排泄量显著高于A组和B组。高血压是最常见的合并症（74%），其次是心房颤动（49%）、血脂异常（47%）和冠状动脉疾病（39%）。A组和B组表现出肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，而A组表现出24小时尿钠和尿氯排泄增加以及尿白蛋白排泄降低。这些发现证实，SGLT2i治疗，尤其是与MRA联合使用时，可能对心力衰竭患者的尿钠排泄、尿氯排泄和尿白蛋白排泄产生有利影响。
论文解读文章
一、研究背景与研究目的
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）最初作为2型糖尿病（T2DM）的降糖药物问世，近年来其临床角色已远超血糖控制范畴，在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）中均展现出显著获益。大型心血管和肾脏试验证据逐步表明，无论是否合并糖尿病，SGLT2is均能为慢性肾脏病（CKD）和心力衰竭（HF）患者带来有意义的临床益处，因此SGLT2is已被视为当代心力衰竭治疗的关键组成部分。
然而，SGLT2i获益背后的机制尚未完全阐明。虽然抑制近端肾小管葡萄糖重吸收仍是其核心药理作用，但SGLT2i还影响钠处理、肾脏血流动力学、血浆容量、心肌代谢、炎症及心肾交互作用。通过减少近端钠和葡萄糖重吸收，这些药物增加远端钠输送并恢复管-球反馈，从而降低肾小球内压力并产生早期促尿钠排泄和渗透性利尿效应，有助于心力衰竭患者的减充血治疗。但与此同时，早期钠和水分丢失可能诱发代偿性神经激素反应——肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）可能在治疗启动后短期内被激活，尤其是在容量状态和神经激素平衡常不稳定的急性心力衰竭患者中。尽管这种反应通常是暂时性的，但其短期行为可能具有临床和病理生理学意义。
盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）同样是心力衰竭治疗的基础药物。通过阻断醛固酮活性，MRAs可减少钠潴留、钾丢失、心肌纤维化、血管炎症和不良心脏重构。然而，其使用可能受限于肾功能和高钾血症的顾虑，尤其在老年患者和CKD患者中。因此，将SGLT2is与MRAs联合使用具有特别的意义——这两类药物可能通过互补机制发挥作用，尤其在钠平衡、充血状态、肾脏血流动力学和醛固酮介导效应的调节方面。
尽管两类药物均具有确证的预后获益，但关于SGLT2i治疗启动后早期激素、肾脏、电解质和尿液变化的研究仍然不足，尤其是当这些药物与MRA同时启动时。肾素、醛固酮、尿钠和尿氯排泄、糖尿、白蛋白尿和蛋白尿的短期变化可能为治疗的早期生物学反应提供有价值的信息。因此，这项回顾性队列研究旨在评估因急性心力衰竭住院并启动SGLT2i治疗（单用或联合MRA）的患者与接受长期SGLT2i治疗的患者相比，早期激素、肾脏、电解质和尿液指标的变化。
二、研究设计与方法概述
该研究为回顾性队列研究，纳入了2025年3月1日至12月31日期间收治于意大利罗马萨皮恩扎大学Policlinico Umberto I急诊科并随后住院于该院急诊医学单元的149例患者。纳入标准为年龄≥18岁、因失代偿性慢性心力衰竭住院、且具有完整的临床、实验室和超声心动图数据。排除妊娠、创伤相关入院、终末期恶性肿瘤或急性肾脏疾病的患者。其中35例因接受SGLT2i家庭治疗不足12个月而被排除，最终114例患者（66例男性，48例女性，平均年龄76.8±10.1岁）被分为三组：A组为启动SGLT2i联合MRA治疗的患者；B组为单独启动SGLT2i治疗的患者；C组为已在家中接受SGLT2i治疗超过12个月的患者。所用药物包括袢利尿剂呋塞米（20–40 mg/天）、MRA坎利酸钾（50–100 mg/天）和SGLT2抑制剂达格列净（10 mg/天）。在入院时（T0）、第7天（T1）和第30天（T2）三个时间点采集临床数据，包括血流动力学参数、血清电解质、血清肌酐及CKD-EPI公式估算的肾小球滤过率（eGFR）、24小时尿液电解质/蛋白/葡萄糖分析，以及通过放射免疫分析法测定的肾素（直接肾素浓度，DRC）、醛固酮（血浆醛固酮，PA）和皮质醇水平。统计分析采用Mann–Whitney U检验、单因素方差分析（ANOVA）及重复测量方差分析，并以Holm–Bonferroni校正控制多重比较的假阳性。
三、研究结果
基线特征与合并症分布。 三组患者在人口统计学、人体测量学和实验室参数方面无显著差异。总体队列中，左心室射血分数（LVEF）均值为44.7±11.5%，N末端前脑钠肽（NT-proBNP）均值为3458±377 pg/mL。高血压（EH）是最常见的合并症（74%），其次为心房颤动（AF，49%）、血脂异常（47%）和冠状动脉疾病（CAD，39%）。B组CAD（34%）和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS，3%）的患病率显著低于A组（44%和25%）和C组（44%和22%）。在家庭药物治疗方面，β受体阻滞剂和利尿剂是最常用的药物类别（61%和53%），C组血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂（ACEi/ARBs）的使用率（57%）较A组和B组（38%和50%）有所增加，而抗血小板治疗使用率（11%）显著低于A组和B组（38%和44%）。
激素变化。 在随访期间，A组和B组在T1和T2时点的肾素水平较T0显著升高（A组：29.6±18.7 pg/mL和32.8±23.5 pg/mL vs. 21.6±20.3 pg/mL；B组：38.2±29.2 pg/mL和34.5±27.5 pg/mL vs. 22.6±23.0 pg/mL）。醛固酮水平呈现相同模式（A组：147.9±70.4 pg/mL和150.7±45.8 pg/mL vs. 99.7±51.2 pg/mL；B组：154.7±101.2 pg/mL和157.8±102.7 pg/mL vs. 103.8±74.5 pg/mL）。从T0到T2的百分比变化显示，A组和B组血浆醛固酮（44±24%和52±22%）和肾素（39±36%和53±32%）增幅显著大于C组（5±12%和11±13%）。
24小时尿液电解质和代谢物排泄。 总体队列中，T1时点24小时尿钠排泄较T0显著增加（155.9±71.4 vs. 121.1±70.7 mmol/24h）。A组在T1和T2时点24小时尿钠排泄（162.4±36.1和141.3±24.0 mmol/24h）显著高于T0（107.8±57.3 mmol/24h），尿氯排泄同样在T1和T2显著高于T0（132.6±60.3和130.4±45.8 vs. 95.8±54.7 mmol/24h）。百分比变化分析显示，A组和B组24小时尿钠排泄增幅（36±20%和22±14%）显著大于C组（?1±6%）；A组24小时尿氯排泄增幅（32±12%）显著大于B组和C组（6±4%和2±4%）。在尿糖排泄方面，C组T0时点24小时尿糖排泄（153.8±12.9 mmol/24h）显著高于A组和B组（68.2±14.5和73.1±13.4 mmol/24h）；T2时点A组和B组尿糖排泄（103.2±10.8和124.7±11.2 mmol/24h）均较T0显著增加，且B组增幅显著大于A组。在尿白蛋白排泄方面，A组降幅（?18±12%）显著大于B组和C组（?5±10%和?4±9%）。三组间24小时尿蛋白排泄和eGFR变化无显著差异。
四、讨论与结论
讨论总结。 本研究证实，SGLT2i治疗启动后（单用或联合MRA）即伴随RAAS的即刻激活——给药后第7天，A组和B组均出现肾素和醛固酮水平升高，反映了渗透性利尿和促尿钠排泄所致血浆容量减少的代偿性反应。联合治疗可能在盐皮质激素受体水平增强RAAS下游功能阻断，减轻管-球反馈激活并减弱代偿性神经激素刺激。研究还证实了SGLT2i的肾脏保护能力——蛋白尿和微量白蛋白尿减少，且A组较B组降幅更大，提示MRA通过对抗SGLT2i使用后RAAS反弹激活而发挥积极作用。值得注意的是，A组联合治疗患者的促尿糖排泄效应低于B组，这可能有助于降低与持续糖尿相关的泌尿生殖系统感染风险，同时不干扰SGLT2i的利尿和减充血获益。此外，A组在治疗一周后即表现出更显著的尿钠和尿氯排泄增加，支持MRA直接参与钠处理和减充血过程。最后，本队列中无患者出现严重高钾血症（>5.5 mEq/L），提示SGLT2i与MRA联合使用可能减轻MRA治疗最令人担忧的不良反应之一。
结论翻译。 本研究在心力衰竭患者人群中开展，接受SGLT2i单用或联合MRA治疗，结果显示两种分子同时使用可诱导更优的临床特征，这与对过度RAAS反弹激活的可能反向调节有关，伴随肾脏钠和氯排泄增加及葡萄糖排泄减少，同时确保更强的短期肾脏保护作用，表现为尿蛋白和尿白蛋白排泄减少。
