疼痛是一种复杂的感受，源于感觉神经元、免疫与炎症机制、膜信号转导过程以及中枢神经系统网络之间的动态交互。尽管急性伤害感受对防止组织损伤至关重要，但这些系统内的持续激活或病理性可塑性可能导致慢性疼痛，而慢性疼痛仍是临床面临的主要挑战之一。初级伤害感受神经元在疼痛感知中发挥着重要作用，其辣椒素敏感的肽能感觉神经末梢具有三重功能。第一，传入功能，即将感觉和疼痛信号传递至中枢神经系统。激活的神经末梢还释放促炎和抗炎神经肽及其他介质（如嘌呤类物质），对血管和免疫细胞发挥局部传出功能，并通过循环系统发挥全身性传出功能。这些神经参与多种病理生理状态和疾病过程，但尚缺乏针对性的治疗手段。复杂的感受器-血管-免疫交互在多种炎症和疼痛状态中具有显著的调控作用。越来越多的证据表明，疼痛不能仅被理解为神经元兴奋的结果：炎症介质、免疫细胞、代谢改变、膜微区以及中枢调节环路均参与了疼痛状态的启动、放大和维持。本期特刊"感觉神经、炎症与疼痛之间的分子联系3.0"汇集了一系列研究，展示了疼痛研究的多维特性。这些研究涵盖从发育性镇痛和膜脂质对伤害感受离子通道的调控，到糖尿病神经病变的炎症生物标志物、诱发型外阴痛动物模型，以及与多巴胺能神经退行性变相关的中枢疼痛调控。这些论文强调了在分子、细胞、系统及行为层面开展研究如何可能发现更安全、更具靶向性的疼痛治疗新策略。
一个重要的临床挑战是围产期早期的疼痛管理。Logashkin及其同事研究了右美托咪定作为未成熟神经系统的短期镇痛干预手段[1]。新生儿（包括早产儿）的有效镇痛尤为困难，因为对疼痛的药理学抑制必须在与发育中大脑的脆弱性之间取得平衡。右美托咪定已在新生儿和儿科实践中作为麻醉方案的辅助用药使用，但一个重要且尚未解决的问题是：其作用是否会干扰对正常大脑成熟至关重要的神经元活动模式。作者使用新生大鼠，研究了其对神经元及心肺呼吸功能的药理学效应。右美托咪定产生了显著的镇痛效果，同时仅轻微改变了未成熟大脑皮层和海马网络活动及睡眠周期生理特征。尽管观察到呼吸频率和心率有轻度下降，但研究结果支持进一步将右美托咪定作为未成熟神经系统中潜在的有用短期镇痛策略进行考量。这项工作强调，对围产期早期镇痛效果的评估应超越单纯的疼痛抑制，还应包括发育中神经网络的功能完整性。
在外周感觉层面，Horváth及其同事探索了一种根本不同的机制：质膜脂质环境对伤害感受离子通道的调控[2]。他们的研究聚焦于对温度和疼痛敏感的瞬时受体电位梅拉斯坦3通道（TRPM3）和TRP梅拉斯坦8通道（TRPM8），以及脂筏的功能重要性。此前的观察表明，减少胆固醇或鞘磷脂，或抑制鞘脂生物合成，可以减弱培养的感觉神经元中天然TRPM8通道的开放，而对TRPM3的影响相对较小。因此，作者分别在体外和急性伤害防御小鼠模型中考察了脂筏破坏的效果。鞘磷脂酶和甲基-β-环糊精减少了冰片胺诱导的伤害防御行为，但相同干预并未直接抑制异源细胞中表达的重组TRPM3或TRPM8通道。这些发现提示，其效应依赖于天然膜环境，而非反映简单的直接通道拮抗作用。该研究从而强化了膜胆固醇和鞘脂是感觉转导的主动调节因子这一概念。重要的是，鞘脂裂解似乎比胆固醇耗竭更为有效，这指向了膜微区重塑作为一种非常规但可能可利用的外周镇痛策略。
Stoian及其同事在其关于糖尿病神经病变相关慢性炎症过程生物标志物的综述中，探讨了炎症、代谢性疾病与神经病理性疼痛之间的密切关系[3]。2型糖尿病患病率的日益上升使糖尿病周围神经病变成为慢性疼痛和残疾的重要原因。该综述强调了胰岛素抵抗、氧化应激、内皮功能障碍和持续性低度炎症在糖尿病并发症的发展和进展中的汇聚作用。综述讨论了C反应蛋白、白介素、肿瘤坏死因子-α等经典炎症介质，以及NF-κB、Toll样受体、小窝蛋白-1和单核细胞趋化蛋白-1等通路。这些通路为连接代谢紊乱与炎症基因表达、血管功能障碍及周围神经损伤提供了分子框架。作者还关注了巨噬细胞的参与，以及维生素D缺乏与糖尿病周围神经病变之间的关联。维生素D补充减少神经病变严重程度和炎症标志物的潜在效果表明，生物标志物研究最终可能为治疗分层提供依据。同时，该综述恰当地强调了需要更大规模的临床研究来探索抗炎药物、靶向TNF-α的方法、抗氧化剂及其他能够改变痛性糖尿病神经病变炎症成分的治疗干预。
另一种炎症和神经免疫机制可能起关键作用的慢性疼痛状况是局部诱发型外阴痛。Nakhleh-Francis及其同事对用于研究这一复杂疾病的动物模型进行了系统性综述[4]。外阴痛的人类研究本质上充满挑战，因为其多因素病因学以及在患者中分离单个致病机制的难度。因此，实验模型为识别因果通路和测试治疗概念提供了基本平台。作者确定了动物模型的三个主要类别——炎症诱导型、过敏诱导型和激素诱导型外阴痛——并描述了多种能够通过不同机制产生外阴痛样表型的物质。与本期特刊主题特别相关的观察包括过度神经支配、肥大细胞增殖、其他免疫细胞群、炎症细胞因子和神经递质信号传导。这些模型展示了改变的感觉神经支配和局部免疫反应如何交互产生持续性高敏状态。通过整理现有的实验方法，该综述为选择合适的模型和解读各研究之间看似异质的结果提供了有价值的框架。对这些模型的更好机制性理解最终可能促进预防策略和更特异性治疗的开发，这对于目前有效治疗选择仍然有限的疾病具有重要意义。
Zhang及其同事将本期特刊的范围从外周和炎症机制扩展到帕金森病的中枢疼痛调控[5]。中脑多巴胺能神经元丢失是帕金森病的标志性病理特征，而慢性疼痛影响相当大比例的患者。位于桥脑-中脑被盖的丘脑底被盖核（PPTg）参与运动控制和感觉整合，并已作为深部脑刺激的目标涌现。作者使用6-羟多巴胺诱导中脑多巴胺能神经元损伤的小鼠模型，研究了多巴胺能损伤是否产生疼痛高敏，以及化学遗传学激活PPTg神经元是否可以改变这一表型。该损伤诱发了疼痛高敏，仅轻微影响随意运动，且在粘带去除测试中未检测到感觉运动功能障碍。重要的是，高敏状态既可通过左旋多巴缓解，也可通过化学遗传学激活PPTg得到减轻。这些结果将PPTg确定为参与多巴胺能神经退行性变相关疼痛调控的环路组成部分，并提示中枢神经调节策略可能补充帕金森病相关疼痛的常规药物治疗方法。
综合来看，这些论文展示了汇聚于疼痛的各种机制的惊人生物学多样性，同时也揭示了几个反复出现的原则。首先，感觉神经元的活动受到其分子和细胞环境的强烈塑造。这在膜胆固醇和鞘磷脂对TRPM8信号的调控中，以及在糖尿病神经病变和外阴痛中炎症介质、免疫细胞与周围神经之间的交互中均可体现。其次，有效的疼痛控制需要关注生理背景。发育中的神经系统可能对镇痛干预产生与成人神经系统不同的反应，使得同时评估镇痛效果、神经网络功能和心肺呼吸效应成为必要。第三，疼痛并非纯粹的外周感觉现象。在中枢疼痛调控模型中丘脑底被盖核的研究表明，参与运动和感觉整合的中枢环路可以深刻影响疼痛行为。最后，这些研究共同展示了将分子和细胞实验与疾病相关的动物模型及临床导向的观察相结合的价值。国际分子科学杂志团队及两位客座编辑希望这里收集的研究和综述能够激发对这些分子联系的进一步跨学科研究，并为基于机制的疼痛预防和治疗策略的开发做出贡献。
