《International Journal of Molecular Sciences》：RETRACTED: Gorska-Ponikowska et al. The Major Heat Shock Proteins, Hsp70 and Hsp90, in 2-Methoxyestradiol-Mediated Osteosarcoma Cell Death Model. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 616
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近年来，在癌症研究领域，针对新型小分子药物（尤其是靶向药物）以及免疫、细胞和基因疗法方面取得了令人瞩目的进展，这些进展挽救并延长了许多癌症患者的生命[1]。然而，根据世界卫生组织（WHO）的数据，癌症仍然是第二大死亡原因（仅次于心血管疾病），
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近年来，在癌症研究领域，针对新型小分子药物（尤其是靶向药物）以及免疫、细胞和基因疗法方面取得了令人瞩目的进展，这些进展挽救并延长了许多癌症患者的生命[1]。然而，根据世界卫生组织（WHO）的数据，癌症仍然是第二大死亡原因（仅次于心血管疾病），每天有26,000人死于癌症，预计每年新增癌症病例数将从目前的约2,060万例增加到2050年的近3,500万例[2]。需要开展深入的研究工作来解决癌症治疗中长期存在的问题，如内在性或获得性药物耐药，以及迄今为止无法治愈的癌症缺乏治疗选择的问题[3,4]。
本特刊题为“抗癌疗法新型药物设计的最新进展（第3版）”，于2024年夏季启动。该特刊延续了先前由《国际分子科学杂志》（International Journal of Molecular Sciences）作为特刊发表的“抗癌疗法新型药物设计的最新进展”（十二篇文章）和“抗癌疗法新型药物设计的最新进展2.0”（九篇文章）的成功模式[5,6]。该系列特刊的第3版再次展示了由国际癌症科学家团队贡献的与药物和靶点发现相关的癌症研究领域的卓越进展。在编写本社论时，该系列特刊的第4版已经启动，欢迎该领域的新贡献[7]。
免疫疗法已成为多种实体瘤的重要治疗手段；然而，若干耐药机制可能限制其临床应用[8]。尽管如此，研究表明，肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）患者可从免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）帕博利珠单抗（pembrolizumab）的辅助治疗中显著获益[9]。Gluba-Sagr及其同事在其综述文章中描述了ICI用于透明细胞肾细胞癌（clear cell RCC，ccRCC）治疗的当前临床现状、ccRCC肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中ICI耐药的原因（如免疫抑制环境），以及克服ICI相关耐药机制的合适策略和治疗选择，例如与血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂联合使用，以及靶向公认的TME因子（肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞、细胞因子信号传导）[10]。因此，对TME的深入理解可以优化RCC治疗并克服ICI耐药机制。
TME中的缺氧（因血液供应不足导致的氧气匮乏）以及显著的氧化应激被确定为乳腺癌进展的重要因素[11]。ERO1α（内质网氧化还原素1α，endoplasmic reticulum oxidoreductin 1 alpha）是一种调节内质网（endoplasmic reticulum，ER）中氧化还原稳态的蛋白质，研究发现其在缺氧条件下于侵袭性癌症中表达上调，从而促进癌症进展和扩散[12,13]。Aljofan及其同事提供了一篇涵盖ERO1α在乳腺癌中作用的综述文章。文章讨论了ERO1α与VEGF-A（血管生成）和PD-L1（免疫逃逸）等通路之间的联系，并概述了ERO1α抑制剂开发的进展。这些抑制剂未来可能推动针对ERO1α过表达乳腺癌的临床批准靶向药物的开发[14]。
除了这些扎实的综述文章外，本期特刊还发表了若干值得关注的研究论文，报道了新的抗癌药物和联合治疗方案。新的抗癌活性化合物的合成是一个多产的研究领域，每年产生大量有前景的候选药物。多组分反应是一种环保、省时且经济有效的合成抗癌活性化合物的方法[15]。三组分Mannich反应被频繁应用于制备具有生物活性的新衍生物[16]。Strzelecka及其同事利用通过酰胺键与4,6-二甲基吡啶环连接的1,2,4-三唑，通过与N-苯基哌嗪和甲醛反应合成了新的Mannich碱。作者鉴定出一种Mannich碱衍生物，对胃癌和结肠癌细胞具有细胞毒性活性，同时对非恶性肠上皮细胞具有低毒性，并表现出明显的促凋亡效应、IL-6表达的降低，以及对结肠癌细胞中著名的药物外排泵P-糖蛋白（P-gp）的抑制[17]。IL-6在结直肠癌的炎症和免疫过程中发挥关键作用，而P-gp转运体已成为多药耐药癌症的重要靶点[18,19]。因此，所鉴定的1,2,4-三唑Mannich碱具有作为TME中肿瘤免疫相对无毒调节剂以及作为P-gp底物（包括若干已批准且广泛应用的抗癌药物）抗癌活性增强剂的潜力。
基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）在许多侵袭性肿瘤中过表达，因为它们需要切割细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的组分，从而促进肿瘤生长、侵袭和迁移[20]。MMP-9抑制剂对多种癌症治疗的重要性已在该系列特刊第2版中综述[21]。目前，Bardaweel及其同事报道了五种新的MMP-12抑制剂（两种肉桂酰基/4-氯肉桂酰基-4-氨基二苯甲酮酰胺、两种阿魏酰基-3-和4-氨基二苯甲酮酰胺，以及一种2-氯苯甲酰胺色胺衍生物），这些抑制剂对肺癌细胞表现出抗增殖、促凋亡和抗迁移活性，同时伴有细胞周期阻滞和集落形成抑制[22]。由于关于MMP-12在癌症中作用的科学报道相对较少，这篇研究文章补充了当前关于MMPs在肺癌中作用的知识。
丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶在癌症相关过程中发挥关键作用，因此已成为设计有前景的新型抗癌药物的有吸引力的药物靶点[23,24]。PIM-1丝氨酸/苏氨酸激酶已被发现是多种癌症进展和耐药的重要因素[25]。Wińska及其同事鉴定出一种1-丙-2-酮取代的4,5,6,7-四溴苯并咪唑（TBBi）衍生物，对急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和乳腺癌细胞具有细胞毒性和促凋亡活性。该TBBi化合物在体外抑制重组PIM-1激酶，以及癌细胞内的PIM-1激酶活性。研究得出结论，TBBis对PIM-1的抑制可以成为白血病（如ALL）治疗的一种有价值的治疗选择[26]。
细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases，CDKs）是调节细胞周期进程的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，因此在癌症发生和维持中发挥关键作用，这导致了若干有前景的CDK抑制剂用于癌症治疗的设计[27]。特别是，一些强效CDK4/6抑制剂已经出现，并已被临床批准用于激素受体阳性乳腺癌的治疗[28]。此外，抗抑郁药的药物重定位用于癌症治疗已成为抗癌药物研究的一个多产领域[29]。Goh及其同事报道了CDK4/6抑制剂abemaciclib与三环类抗抑郁药地昔帕明（desipramine）在结肠癌细胞中（就诱导细胞死亡和细胞周期阻滞而言）以及在结肠癌异种移植模型中（就小鼠结肠肿瘤生长抑制而言）在安全且耐受良好的药物剂量下显著的协同效应[30]。这些有前景的结果强调了CDK4/6抑制剂与抗抑郁药联合治疗的巨大潜力，目前正在进行研究工作以阐明abemaciclib与地昔帕明联合用药的潜在机制。
检查点激酶CHK1是另一种重要的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶。ATR/CHK1轴在DNA损伤应答中发挥重要作用，是抗癌药物开发的一个有前景的靶点[31]。PARP酶也被描述为DNA损伤应答的重要调节因子，并关键参与复制应激，这导致了强效PARP抑制剂（PARPis）作为抗癌药物的设计[32]。Rogalska及其同事报道了CHK1抑制剂MK-8776与PARP抑制剂奥拉帕尼（olaparib）联合使用在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）细胞和奥拉帕尼耐药卵巢癌PDX模型中的效应。MK-8776加奥拉帕尼在肿瘤细胞活力降低以及氧化应激和DNA损伤诱导方面对HCC细胞表现出协同活性。此外，这种联合疗法在体内抑制了奥拉帕尼耐药卵巢癌的生长，并阻止了肝转移的形成，同时未显示肝毒性[33]。因此，CHK1和PARP的联合抑制可以成为HCC和PARP抑制剂耐药卵巢癌的一种合适且安全的治疗策略。
靶向放射性核素治疗（targeted radionuclide therapy，TRT）基于放射性药物（如177Lu复合物），这些药物经过功能部分（如肽）的化学修饰，能够选择性靶向肿瘤细胞[34]。由于其与普通放射治疗相比具有改善的安全性和有效性，它已成为多种癌症疾病（包括前列腺癌和神经内分泌癌）的一种有价值的治疗选择[35]。G蛋白偶联受体CCK2R（胆囊收缩素-2受体，cholecystokinin-2 receptor）在多种癌症中过表达，该受体的肽配体可用于药物靶向，特别是用于放射性药物[36]。Chiang及其同事报道了用于治疗CCK2R过表达癌症的高稳定性新型111In-和177Lu标记肽-放射性核素偶联物（INER-PP-F11N）的合成。与参考肽偶联物PP-F11N相比，这些偶联物表现出更高的CCK2R阳性肿瘤摄取和更低的肾脏蓄积，以及治疗小鼠中CCK2R阳性肿瘤的显著生长抑制[37]。INER-PP-F11N的开发标志着基于放射性核素的靶向和个性化肿瘤治疗改进的又一个里程碑。
总体而言，该系列特刊的第3版已成为另一个有价值的优秀综述和研究文章合集，涵盖抗癌药物和疗法在治疗各种危险癌症疾病（包括白血病（ALL）、乳腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、结肠癌、肺癌、肾细胞癌和CCK2R阳性癌症）方面的当前状态和新进展（图1）。所提出的抗癌药物靶点包括TME的重要因子和机制（如肿瘤免疫学/免疫检查点和白细胞介素、缺氧、基质金属蛋白酶）以及重要蛋白质（如蛋白激酶、受体、药物外排泵）和所研究肿瘤细胞的作用模式（如细胞毒性和凋亡、细胞周期阻滞、迁移）。新的和已知的小分子药物，以及复杂的基于蛋白质/抗体或肽偶联物的药物，均被描述和讨论其抗癌潜力。欲了解更多详情，诚挚邀请读者浏览期刊和特刊网站上可获取的全文开放获取文章。
论文解读文章
一、研究背景与意义
癌症仍然是全球范围内威胁人类健康的重大疾病。尽管近年来在靶向小分子药物、免疫治疗、细胞治疗和基因治疗等领域取得了显著进展，许多癌症患者的生存期得以延长，但根据世界卫生组织的数据，癌症依然是仅次于心血管疾病的第二大死亡原因，全球每天约有26,000人死于癌症，预计到2050年每年新增癌症病例将从目前的约2,060万例攀升至近3,500万例。癌症治疗中存在的内在性或获得性药物耐药问题，以及部分癌症类型至今缺乏有效治疗手段的困境，持续推动着抗癌药物研发领域的深入研究。
在此背景下，《国际分子科学杂志》（International Journal of Molecular Sciences）推出了题为“抗癌疗法新型药物设计的最新进展（第3版）”的特刊，延续了该系列特刊前两版（分别收录十二篇和九篇文章）的成功经验，汇集了来自国际癌症科学家团队的优秀研究成果，涵盖药物发现和靶点发现两大核心方向。该特刊的推出旨在集中展示抗癌药物研发领域的最新进展，为攻克癌症治疗中的耐药难题和未满足的临床需求提供新的思路和策略。本特刊收录的文章涵盖了从药物合成、靶点鉴定到联合治疗策略等多个层面的研究，反映了当前抗癌药物研发的多元化趋势。
二、研究内容概述
本特刊共收录了两篇综述文章和六篇研究文章，涵盖了多种癌症类型和多样化的治疗策略。在综述文章方面，一篇聚焦于免疫检查点抑制剂（ICI）在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）治疗中的临床现状和耐药机制，探讨了肿瘤微环境（TME）中免疫抑制因素对ICI疗效的影响，以及通过联合VEGFR抑制剂和靶向TME关键因子来克服耐药的治疗策略；另一篇综述则围绕ERO1α（内质网氧化还原素1α）在乳腺癌中的作用展开，阐述了ERO1α在缺氧条件下促进癌症进展的机制及其与VEGF-A（血管生成）和PD-L1（免疫逃逸）通路之间的关联，并总结了ERO1α抑制剂开发的进展。
在研究文章方面，研究内容涵盖了多个药物靶点和治疗策略：Strzelecka团队利用1,2,4-三唑与4,6-二甲基吡啶环通过酰胺键连接，与N-苯基哌嗪和甲醛反应合成了新型Mannich碱，鉴定出一种对胃癌和结肠癌细胞具有细胞毒性活性、同时对非恶性肠上皮细胞低毒的衍生物，该化合物还表现出促凋亡效应、降低IL-6表达并抑制药物外排泵P-gp；Bardaweel团队报道了五种新的MMP-12抑制剂，这些化合物对肺癌细胞表现出抗增殖、促凋亡和抗迁移活性；Wińska团队鉴定出一种1-丙-2-酮取代的4,5,6,7-四溴苯并咪唑（TBBi）衍生物，能够在体外和细胞内抑制PIM-1丝氨酸/苏氨酸激酶活性，对急性淋巴细胞白血病（ALL）和乳腺癌细胞具有细胞毒性和促凋亡活性；Goh团队发现CDK4/6抑制剂abemaciclib与三环类抗抑郁药地昔帕明在结肠癌细胞和结肠癌异种移植模型中表现出显著的协同抗肿瘤效应；Rogalska团队报道了CHK1抑制剂MK-8776与PARP抑制剂奥拉帕尼联合使用在肝细胞癌（HCC）细胞和奥拉帕尼耐药卵巢癌PDX模型中的协同作用；Chiang团队合成了高稳定性的111In-和177Lu标记肽-放射性核素偶联物（INER-PP-F11N），用于靶向治疗CCK2R（胆囊收缩素-2受体）过表达的癌症。
三、主要关键技术方法
研究人员在各项研究中采用了多种关键技术方法。在药物合成方面，使用了多组分反应中的三组分Mannich反应来合成新的抗癌活性化合物。在药物活性评价方面，采用了体外细胞毒性实验评估化合物对癌细胞的杀伤效果，通过流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期阻滞，利用集落形成实验评估药物对肿瘤细胞克隆形成能力的影响。在激酶抑制活性评价方面，使用了体外重组激酶活性检测和细胞内激酶活性分析。在体内药效评价方面，使用了结肠癌异种移植小鼠模型和卵巢癌PDX（患者来源异种移植）模型。在靶向放射性核素治疗研究方面，合成了111In-和177Lu标记的肽-放射性核素偶联物，并在CCK2R阳性肿瘤小鼠模型中评估了肿瘤摄取和生长抑制效果。
四、研究结果
免疫治疗在肾细胞癌中的应用与耐药机制。 Gluba-Sagr及其同事的综述指出，肾细胞癌（RCC）患者可从免疫检查点抑制剂（ICI）帕博利珠单抗的辅助治疗中显著获益。研究分析了ccRCC肿瘤微环境中ICI耐药的原因，包括免疫抑制环境等因素，并提出了联合VEGFR抑制剂和靶向肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞、细胞因子信号等TME因子的策略来克服耐药。
ERO1α作为乳腺癌治疗靶点的潜力。 Aljofan及其同事的综述揭示了ERO1α在缺氧条件下于侵袭性乳腺癌中表达上调，通过调控内质网氧化还原稳态促进癌症进展。研究阐明了ERO1α与VEGF-A（血管生成）和PD-L1（免疫逃逸）通路之间的关联，并总结了ERO1α抑制剂开发的进展，这些抑制剂有望成为针对ERO1α过表达乳腺癌的临床靶向药物。
新型Mannich碱的抗癌活性。 Strzelecka团队通过三组分Mannich反应合成了系列化合物，鉴定出一种对胃癌和结肠癌细胞具有细胞毒性活性的Mannich碱衍生物。该化合物对非恶性肠上皮细胞毒性较低，并表现出促凋亡效应、降低IL-6表达和抑制P-gp药物外排泵的活性，具有作为肿瘤微环境中肿瘤免疫调节剂和P-gp底物抗癌活性增强剂的潜力。
新型MMP-12抑制剂的抗肺癌活性。 Bardaweel团队报道了五种新的MMP-12抑制剂，包括肉桂酰基/4-氯肉桂酰基-4-氨基二苯甲酮酰胺、阿魏酰基-3-和4-氨基二苯甲酮酰胺以及2-氯苯甲酰胺色胺衍生物。这些化合物对肺癌细胞表现出抗增殖、促凋亡和抗迁移活性，并伴有细胞周期阻滞和集落形成抑制，补充了MMP-12在肺癌中作用的研究。
TBBi衍生物对PIM-1激酶的抑制作用。 Wińska团队鉴定出一种1-丙-2-酮取代的TBBi衍生物，对ALL和乳腺癌细胞具有细胞毒性和促凋亡活性。该化合物在体外抑制重组PIM-1激酶活性，也能抑制癌细胞内的PIM-1激酶活性，表明PIM-1抑制可成为白血病治疗的有效策略。
CDK4/6抑制剂与抗抑郁药的协同抗肿瘤效应。 Goh团队发现CDK4/6抑制剂abemaciclib与三环类抗抑郁药地昔帕明在结肠癌细胞中协同诱导细胞死亡和细胞周期阻滞，并在结肠癌异种移植模型中协同抑制小鼠肿瘤生长，且所用药物剂量安全且耐受良好，凸显了联合治疗策略的巨大潜力。
CHK1与PARP联合抑制的治疗策略。 Rogalska团队报道了CHK1抑制剂MK-8776与PARP抑制剂奥拉帕尼联合使用对HCC细胞具有协同抗肿瘤活性，表现为肿瘤细胞活力降低、氧化应激和DNA损伤诱导增强。该联合疗法在体内抑制了奥拉帕尼耐药卵巢癌的生长并阻止肝转移形成，且未显示肝毒性。
CCK2R靶向肽-放射性核素偶联物的改进。 Chiang团队合成了高稳定性的111In-和177Lu标记肽-放射性核素偶联物INER-PP-F11N。与参考肽偶联物PP-F11N相比，该偶联物对CCK2R阳性肿瘤的摄取更高，肾脏蓄积减少，并在治疗小鼠中显著抑制CCK2R阳性肿瘤的生长。
五、总结与讨论
本特刊汇集的研究成果表明，抗癌药物研发正朝着多元化方向发展，涉及肿瘤微环境中的免疫调节、缺氧和氧化应激机制、基质金属蛋白酶、蛋白激酶、药物外排泵等多种靶点，涵盖了小分子药物、联合治疗策略以及肽-放射性核素偶联物等多种治疗模式。研究涉及的癌症类型包括白血病（ALL）、乳腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、结肠癌、肺癌、肾细胞癌和CCK2R阳性癌症。这些研究为克服癌症治疗中的耐药问题、提高治疗效果提供了新的候选药物和治疗策略，部分研究成果有望推动进一步的临床前和临床研究。该系列特刊第4版已经启动，将继续欢迎该领域的新贡献。
