《Biomolecules》：Psoriasis and Bullous Pemphigoid: An Updated Review of Clinical Association, Targeted Therapy Exposures and Therapeutic Implications
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银屑病是一种慢性免疫介导的炎症性皮肤病，主要由白细胞介素-23–辅助性T细胞17（IL-23–Th17）轴失调驱动。大疱性类天疱疮（BP）是一种独特的自身免疫性表皮下大疱性疾病，其特征为自身抗体介导的真皮–表皮交界处损伤，以及辅助性T细胞2（Th2）极化的嗜酸
银屑病是一种慢性免疫介导的炎症性皮肤病，主要由白细胞介素-23–辅助性T细胞17（IL-23–Th17）轴失调驱动。大疱性类天疱疮（BP）是一种独特的自身免疫性表皮下大疱性疾病，其特征为自身抗体介导的真皮–表皮交界处损伤，以及辅助性T细胞2（Th2）极化的嗜酸性粒细胞丰富的炎症反应。尽管二者在临床和免疫病理学上存在显著差异，但越来越多的流行病学证据表明，银屑病与大疱性类天疱疮的共存并非偶然。治疗暴露也可能促成这一关联。用于治疗银屑病以及部分选择性病例中大疱性类天疱疮的生物制剂，偶有报道与新发大疱性类天疱疮存在时间上的关联。这些观察结果提出了一种假说，即不同的治疗相关效应可能部分反映了主流免疫微环境的差异，而非某一特定药物类别的统一属性。本综述总结了银屑病与大疱性类天疱疮之间临床关联的现有证据，批判性地审视了靶向治疗暴露及其在不同临床情境中的差异，并讨论了可能促成银屑病患者发生大疱性类天疱疮的免疫病理机制。本综述特别关注上述发现对个体化临床管理的启示。
主体内容总结
1. 引言
银屑病是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，全球患病率约为0.5%–3%，其发病机制涉及遗传易感性（尤其是HLA-C*06:02）、以白细胞介素-23–辅助性T细胞17（IL-23–Th17）轴为核心的免疫失调以及感染、肥胖和吸烟等环境诱因。大疱性类天疱疮（BP）是最常见的自身免疫性表皮下大疱性疾病，主要影响老年人，发病率随年龄增长显著升高，80岁以上人群年发病率可达每百万人190–312例。其发病机制涉及针对半桥粒蛋白大疱性类天疱疮抗原180（BP180；XVII型胶原）和抗原230（BP230）的自身抗体，导致补体激活、炎症细胞募集和表皮下水疱形成。流行病学证据支持银屑病与BP之间存在关联，尽管二者的临床表现和免疫病理学特征截然不同。靶向治疗暴露（包括生物制剂和小分子抑制剂）可能参与其中，但相关机制尚未完全阐明。
2. 文献检索与研究选择
本综述采用叙述性综述框架，文献检索分为三条互补路径，分别针对银屑病与BP关联的流行病学证据、潜在免疫病理学联系以及患者层面的靶向治疗暴露报告。检索数据库包括PubMed/MEDLINE、Web of Science核心合集和Google Scholar。患者层面靶向治疗综合分析共识别1122条记录，去除449条重复记录后剩余673条，最终纳入36篇出版物，涵盖41例个体患者。纳入标准要求原始报告明确诊断BP并提供相容的临床发现及客观诊断支持（包括组织病理学、直接或间接免疫荧光、盐裂皮肤检查结果和/或BP180/BP230血清学检测）。靶向治疗暴露根据原始出版物报告的临床情境进行描述性分类，分为时间关联、治疗性使用和重叠暴露三类。因果关系评估基于潜伏期、既往BP病史、停药和再激发反应、替代潜在诱因及伴随治疗等客观特征，分为强、中、弱/不确定三个等级。
3. 银屑病与大疱性类天疱疮之间的临床和免疫学联系
3.1 流行病学关联与方法学考量
银屑病与自身免疫性大疱性疾病共存最早于1929年被报道。Grattan等人的对照研究首次证实天疱疮患者中银屑病患病率显著高于普通人群。Phan等人的荟萃分析确认银屑病在BP患者中显著更常见（2.6% vs. 1.1%；比值比[OR]，2.5；95%置信区间[CI]，1.4–4.6）。Kridin等人的大型人群研究证实银屑病与BP之间存在双向关联：BP与后续银屑病风险增加相关（调整后风险比，2.60；95% CI，1.59–4.27），而银屑病病史与BP风险增加相关（调整后OR，1.53；95% CI，1.14–2.06）。韩国全国性病例对照研究进一步证实，在BP诊断前五年内，银屑病在BP患者中的患病率显著高于匹配对照（4.93% vs. 1.62%；OR，3.15；95% CI，2.58–3.85）。两项双向孟德尔随机化研究提示，基因预测的银屑病与BP风险轻度增加相关（逆方差加权OR约1.26），而基因预测的BP与银屑病风险增加无关。观察性研究支持双向流行病学关联，而孟德尔随机化证据提示不对称的遗传易感性。
3.2 临床和免疫病理学特征
临床上，银屑病通常先于BP发病多年。医院为基础的病例对照研究中，银屑病先于BP的平均间隔为25.2±18.6年；大型人群研究中的平均潜伏期为11.8±10.7年。台湾地区全国性队列中，银屑病与BP之间的平均间隔为2.86年，最高发病率出现在银屑病诊断后第一年内。与经典BP相比，银屑病相关BP患者男性比例更高（53.5% vs. 42.2%）、发病年龄更年轻（74.4±11.9岁 vs. 76.8±14.4岁），黏膜受累可能更常见（33.3% vs. 15.4%），且长期系统性和外用糖皮质激素使用率更高。现有证据未发现可区分银屑病相关BP与特发性BP的一致组织病理学模式，但部分共病患者观察到中性粒细胞为主的炎症。免疫病理学方面，一项研究报道共病患者血清抗BP180 NC16A水平较低、单纯线性补体成分3（C3）沉积更常见、沿基底膜带的线性免疫球蛋白G（IgG）沉积较少见。
3.3 诊断考量和鉴别诊断
银屑病患者出现表皮下大疱性皮疹时，重要的鉴别诊断是抗p200类天疱疮，其在临床和组织病理学上可与BP高度相似，且与银屑病密切相关。一项包含113例抗p200类天疱疮患者的系统综述中，28.3%伴有银屑病，66.1%表现出类似BP的临床特征。诊断需整合临床表现、组织病理学、免疫荧光和血清学检测。直接免疫荧光显示基底膜带线性IgG和/或C3沉积是BP诊断的核心，但抗p200类天疱疮也可出现类似模式。盐裂皮肤间接免疫荧光具有鉴别价值：BP循环IgG主要结合裂隙表皮侧，而抗p200类天疱疮通常显示真皮侧结合。血清抗BP180 IgG检测可进一步支持BP诊断，但阴性血清学不能排除诊断。
3.4 免疫学重叠与免疫可塑性
银屑病以Th17驱动的炎症为特征，而BP与Th2极化、嗜酸性粒细胞丰富的炎症反应相关。Yasukawa等人的研究描述了糖皮质激素治疗BP期间发生泛发性脓疱型银屑病的病例，并展示了不同疾病阶段Th1、Th2、调节性T细胞（Treg）和Th17相关免疫标志物的动态变化，与免疫可塑性概念一致。BP的发病机制涉及2型免疫、IL-17/IL-23信号、中性粒细胞、补体和调节性免疫通路。BP中已报道IL-17和IL-23活性升高，中性粒细胞胞外诱捕网和粒细胞源性蛋白酶可能参与真皮–表皮损伤。补体激活是BP发病机制中的既定组成部分。调节性T细胞功能障碍可能损害对BP相关抗原的耐受性并促进自身反应性体液反应。
3.5 银屑病与大疱性类天疱疮之间提出的机制联系
银屑病与BP共存可能反映共享的炎症易感性以及环境和治疗相关暴露。光疗与后续BP发病的关联最为一致，紫外线辐射可能诱导表皮损伤并改变基底膜带抗原性。基底膜带（BMZ）改变和表位扩展是最广泛提出的联系机制：慢性银屑病炎症可能损害BMZ完整性，增加抗原可及性并暴露隐匿表位，促进BP180内分子扩展或向BP230和层粘连蛋白-332等相关自身抗原的分子间扩展。长期银屑病先于BP的病例中还报道了对线性IgA病抗原1（LAD-1）而非BP180非胶原16A（NC16A）结构域的优先反应性。趋同细胞因子网络是另一潜在机制：两种疾病均以IL-1β表达升高和IL-23/IL-17轴激活为特征。颗粒酶B可能参与BMZ损伤。这些机制可能构成相互关联的致病网络，而非独立通路。
4. 靶向治疗暴露与临床关联
截至2026年4月14日，共识别41例与靶向治疗暴露相关的银屑病和BP共存个体病例。IL-17抑制剂是最常代表的治疗类别（17例），其次是IL-12/23或IL-23抑制剂（13例）、JAK抑制剂（4例）、TNF-α抑制剂（3例）、PDE4抑制剂（2例）以及其他靶向治疗（包括spesolimab和dupilumab，2例）。15例显示与BP发病或加重存在时间关联，最常见涉及IL-17或IL-23阻断。大多数患者为男性，在第六或第七个十年期发生BP。银屑病通常先于BP 10–40年。典型表现包括银屑病斑块伴张力性水疱和糜烂，累及皮损区和外观正常皮肤，瘙痒为常见症状。多数患者停用可疑药物并联合系统糖皮质激素治疗后获得完全缓解。IL-17抑制剂相关BP的平均潜伏期在TNF-α抑制剂为5.12±3.44周，ustekinumab为28.66±26.27周。
4.1 IL-17抑制剂：共病银屑病和BP中的主要靶向暴露
IL-17A是银屑病中的关键效应细胞因子，作用于IL-23/IL-17轴下游。Chakievska等人证明BP患者血清和皮损皮肤中IL-17A表达升高，Th17细胞是主要细胞来源。IL-17A促进中性粒细胞活化和蛋白水解酶（包括基质金属蛋白酶-9[MMP-9]和中性粒细胞弹性蛋白酶）释放，从而促进真皮–表皮分离。在抗体诱导的小鼠模型中，IL-17A阻断显著减少水疱形成。17例涉及IL-17抑制剂的病例中，7例归类为时间关联，9例为治疗性使用，1例为重叠或混杂暴露。
4.2 IL-12/23和IL-23抑制剂：不同的临床关联
IL-23是银屑病中的关键上游细胞因子，促进产生IL-17的T细胞分化、扩增和维持。在BP中，IL-23主要通过调节固有免疫反应而非直接诱导自身抗体产生来放大炎症。BP血清和水疱液中IL-23水平升高与中性粒细胞激活和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成增加相关。13例涉及IL-12/23或IL-23抑制剂的病例中，7例归类为时间关联，6例为治疗性使用。
4.3 TNF-α抑制剂：早期观察和矛盾表现
TNF-α是银屑病中的主要促炎细胞因子，被视为炎症放大器而非主要上游驱动因素。在BP中，TNF-α参与白细胞激活和组织损伤，但不发挥核心致病作用。三例报道中，一例在抗TNF治疗后发生BP并被认为可能为药物诱导；另两例在BP诊断后引入TNF-α抑制剂作为共病银屑病的联合或序贯治疗。
4.4 JAK抑制剂：新兴小分子治疗选择
四篇病例报告描述了JAK抑制剂在BP和银屑病共存患者中的成功治疗。baricitinib、tofacitinib、upadacitinib或abrocitinib治疗使BP和银屑病同时改善。Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）通路是参与两种疾病的多种细胞因子（包括银屑病中IL-23介导的Th17反应和BP中Th2相关细胞因子信号）的共同下游信号通路。JAK抑制剂在选择性、药理学特征和安全性方面存在差异，老年BP患者需特别关注严重感染、主要不良心血管事件、静脉血栓栓塞和恶性肿瘤风险。
4.5 PDE4抑制剂：潜在的类固醇节约型小分子选择
两篇近期病例报告描述了PDE4抑制剂apremilast在BP和银屑病共存患者中的成功治疗。一例患者在停药后短期内复发但重新给药后改善；另一例实现两种疾病的持续缓解，伴随抗BP180 NC16A IgG和总免疫球蛋白E（IgE）水平下降，36周随访无复发。Apremilast增加细胞内环磷酸腺苷并抑制炎症细胞因子产生，可能通过调节体液免疫而非直接抑制Th2相关嗜酸性炎症发挥作用。
4.6 其他靶向生物制剂
IL-36受体（IL-36R）阻断的证据限于Teshima等人报道的一例：spesolimab在系统糖皮质激素和环孢素之后引入，用于治疗长期银屑病和BP患者中发生的泛发性脓疱型银屑病，获得临床缓解。IL-36/IL-36R轴是银屑病（尤其是泛发性脓疱型银屑病）中性粒细胞炎症的关键驱动因素。Dupilumab选择性抑制IL-4受体α（IL-4Rα）及下游IL-4/IL-13信号，这是2型炎症和BP发病机制中的核心通路。在识别的银屑病–BP病例中，dupilumab为治疗性使用：一例长期银屑病和新发BP患者经dupilumab治疗后BP获得部分缓解且银屑病未加重。但dupilumab治疗期间已有新发银屑病、银屑病样皮疹和既有银屑病加重的矛盾性皮肤反应报道。
4.7 当前争议：诱导、暴露还是巧合？
靶向治疗是直接诱导BP还是暴露潜在易感性仍不确定。时间关联本身无法区分药物因果关系、既有易感性的加速或巧合性发病。同一细胞因子通路靶向治疗既与BP发病或加重相关又与治疗获益相关的报道，提示这些观察应被解释为情境依赖性关联而非一致的类别效应。
5. 治疗考量
共病银屑病和BP的管理应根据主导疾病、发病时间顺序、总体严重程度、年龄、合并症、既往治疗暴露以及治疗相关疾病激活的可能性进行个体化。当BP占主导或新发时，治疗应优先快速控制水疱、瘙痒、糜烂和继发感染。局限性病变适用高效价外用糖皮质激素，广泛性BP可能需要系统治疗。应尽量减少长期高剂量系统糖皮质激素以降低累积毒性及减量或停药期间银屑病加重风险。当银屑病占主导且BP轻度或已控制时，应维持银屑病治疗同时考虑BP病史。若靶向治疗期间发生BP，应在归因因果关系前重新评估诊断和时间关系。当关联令人信服时停药是合理的，尤其是停药后改善或再激发后复发。甲氨蝶呤因其在银屑病中的既定疗效和BP中的糖皮质激素节约作用而具有相关性。环孢素或硫唑嘌呤可在甲氨蝶呤不适用时考虑。JAK抑制剂和apremilast的BP使用仍为标签外应用。IL-17和IL-23通路抑制剂是银屑病的既定疗法但未获批用于BP。Dupilumab在美国获批用于成人BP，但共病银屑病患者的经验仍有限。治疗决策应由主导临床情境而非固定治疗层级指导。
6. 局限性
本综述存在若干局限性。病例综合主要基于个体病例报告和小型病例系列，易受发表偏倚和确认偏倚影响。不寻常的矛盾反应和成功治疗结局比无事件的治疗暴露更可能被报道。重要临床变量（包括伴随治疗、疾病严重程度、既往光疗、合并症、诊断评估、自身抗体检测和随访持续时间）报告不一致。暴露分类应视为描述性而非因果性分类。现有病例文献无法可靠估计发病率、相对风险、比较安全性、治疗疗效或个体药物及治疗类别的因果关系。限于英文出版物可能引入语言偏倚。
7. 未来方向
未来研究应优先开展采用标准化诊断标准、疾病严重程度量表和详细治疗史的前瞻性多中心和纵向研究。接受生物制剂或小分子治疗的患者研究应包含明确的暴露分母、适当的比较组以及潜伏期、停药、转换和复发的系统评估。纵向生物标志物和机制研究需确定免疫学和BMZ变化是否先于BP发病。对血清学、细胞和组织标志物（包括BMZ结构和自身抗原可及性变化）的系列分析可能有助于识别BP发生的早期事件。
8. 结论
银屑病和BP的共存具有临床重要性和免疫复杂性，难以仅用偶然解释。现有证据支持银屑病与BP之间的双向流行病学关联，而遗传数据提示不对称易感性。慢性炎症、免疫可塑性、BMZ改变和治疗暴露被提出为潜在促成因素，但其因果作用仍不确定。IL-17、IL-23和TNF-α靶向治疗在已发表报告中既与治疗获益相关又与BP发病或加重相关。小分子治疗（尤其是JAK和PDE4抑制剂）在孤立报告中显示出糖皮质激素节约潜力，但整体证据仍限于病例报告和小型观察性研究。未来研究应明确免疫可塑性和矛盾性炎症的机制，以改善风险分层、指导个体化治疗并支持生物制剂和靶向治疗在银屑病和BP共病患者中的更安全使用。
