《Antibiotics》：Systematic Review of Vancomycin Population Pharmacokinetic Models in Critically Ill Patients: A Focus on Model Characteristics and External Predictive Performance
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目的：目前已有若干针对重症监护病房（intensive care unit，ICU）患者万古霉素的群体药代动力学（population pharmacokinetic，PopPK）研究报道。然而，这些研究之间存在着显著异质性，且由于缺乏外部验证，其预测性能尚不
目的：目前已有若干针对重症监护病房（intensive care unit，ICU）患者万古霉素的群体药代动力学（population pharmacokinetic，PopPK）研究报道。然而，这些研究之间存在着显著异质性，且由于缺乏外部验证，其预测性能尚不确定。本研究系统评价了已发表的危重症患者万古霉素PopPK模型，并利用真实世界数据对部分模型进行了外部验证，旨在阐明导致万古霉素药代动力学参数变异的因素，并识别有待进一步研究的知识空白。方法：检索PubMed、EMBASE和Cochrane Library等数据库，收集采用非线性混合效应方法构建的危重症患者万古霉素PopPK模型研究。研究人员使用NONMEM软件并采用外部数据集对部分模型进行外部验证。结果：共纳入16项ICU患者万古霉素PopPK研究。肾功能指标、合并肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）及人口学特征等因素显著影响ICU患者万古霉素的PopPK参数。血清肌酐水平及合并RRT显著影响万古霉素清除率（clearance，CL），且清除率随肌酐清除率升高或RRT的存在而增加；体重显著影响表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd），且Vd随体重增加而增大。对其中三个模型进行了外部验证，但所有模型均显示出不尽人意的外部验证结果，对外部验证数据集的预测能力较差。结论：已报道的研究显示ICU患者间万古霉素PopPK参数存在差异，且具有显著的个体间变异。临床给药方案应根据患者合并治疗、肾功能及体重进行调整。现有已发表模型缺乏外部验证，且外部验证结果并不理想。建议PopPK模型在应用前开展外部验证以评估其预测性能。此外，未来研究应更加重视外部验证，以全面评价模型性能。
1. 引言
万古霉素（vancomycin，VCM）是一种糖肽类抗生素，是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）等多重耐药革兰阳性菌的一线治疗药物，常用于脓毒症、复杂感染和感染性休克。其抗菌机制主要为抑制细菌细胞壁生物合成，与肽聚糖前体的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端结合，阻止聚合与交联。由于万古霉素存在显著的个体间药代动力学变异和较窄的治疗窗，暴露不足可能导致治疗失败和耐药，暴露过高则增加肾毒性和耳毒性风险。国际指南推荐进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）。ICU患者因病理生理紊乱及肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）、机械通气等干预，万古霉素药代动力学变异远大于普通人群。传统TDM存在局限性，而群体药代动力学（population pharmacokinetic，PopPK）结合贝叶斯反馈可用于个体化给药。所有已发表模型均应经过验证，外部验证对评估模型稳健性和适用性至关重要，但多数模型缺乏外部验证。本研究旨在系统评价ICU患者万古霉素PopPK模型，识别参数变异的来源，并利用真实世界数据对部分模型进行外部评价。
2. 方法
2.1 数据来源与检索策略
依据PRISMA 2020声明，系统检索PubMed、EMBASE和Cochrane Library自建库至2026年3月31日的相关研究。检索词组合包括万古霉素、群体药代动力学、非线性混合效应、NONMEM等。同时手动筛查相关参考文献以确保无遗漏。
2.2 纳入与排除标准
纳入标准：成人（>18岁）危重症患者；万古霉素单药或联合治疗；采用非线性混合效应模型且报告完整最终模型参数的回顾性或前瞻性PopPK研究。排除标准：体外或动物研究；验证或应用已发表模型的研究；未采用非线性混合效应模型；综述类文章；非英文发表的研究。
2.3 数据提取
由两名研究者独立提取资料，分歧由第三名资深研究者裁决。提取内容包括研究基本信息、患者人口学信息、给药方案与血样采集信息、PopPK模型相关信息等。
2.4 纳入研究质量评估
基于Jamsen等和Kanji等提出的报告规范，制定31项清单，分为标题与摘要、背景与引言、方法、结果、讨论/结论五个部分。计算依从率（报告项数/总项数×100%）。
2.5 部分模型的外部验证
为评价模型预测性能，基于可获得的病例和模型协变量特征，选择部分一室模型进行外部验证。外部验证队列来自中国医科大学附属盛京医院ICU，收集2017年1月至2024年3月接受万古霉素治疗并进行TDM的患者资料。使用NONMEM软件，通过拟合优度检验、可视化预测检验（VPC）、预测误差（PE%）、平均预测误差（MPE）、平均绝对预测误差（MAPE）、蒙特卡洛模拟及正态化预测分布误差（NPDE）等方法评价模型。
3. 结果
3.1 文献纳入结果
共检索到398篇文献，去重后291篇进入初筛，排除247篇，剩余44篇进行全文审查，最终纳入16项研究。
3.2 报告质量评估
基于31项清单的质量评估显示，纳入研究报告依从率中位数为82.3%（范围67.7%~90.3%）。多数研究缺乏给药途径描述，除一项研究外均未报告缺失数据处理方法，部分研究未报告药代动力学原理、采样方案或统计方法/软件。
3.3 纳入研究特征
16项研究发表于2010至2023年，涉及13个国家。6项研究以接受RRT的ICU患者为对象，5项研究纳入脓毒症患者。多数为单中心研究，仅两项为多中心。多数采用稀疏采样分析稳态谷浓度，部分研究采集峰浓度或采用密集采样。共11项前瞻性研究、5项回顾性研究，建模患者中位数为54例（范围8~394例）。给药方案多为静脉滴注0.5~3 g/d。PK/PD指标方面，8项使用AUC/MIC比值，6项使用浓度指标，1项两者均用。浓度测定方法以荧光偏振免疫分析法（fluorescence polarization immunoassay，FPIA）最为常用。
3.4 PopPK模型
3.4.1 模型构建
多数研究使用NONMEM软件和一级条件估计法（FOCE-I）。9项研究采用一室模型，5项采用二室模型，2项采用三室模型。一室模型中位清除率（CL）为2.90 L/h（范围1.66~7.23 L/h），个体间变异（IIV
CL）为9.38%~41.72%；中位表观分布容积（Vd）为62.855 L（范围41.61~107 L），IIV
V为12.4%~80.1%。二室和三室模型往往低估CL但IIV较大。残差变异（RV）方面，6项研究采用比例模型，3项采用加和模型，1项采用混合模型。
3.4.2 协变量分析
肾功能指标是最常见的显著影响CL的协变量，8项研究纳入肌酐清除率（CLcr）或血清肌酐水平，显示CL随CLcr升高而加快。合并治疗（如RRT、机械通气）也是重要协变量，RRT强度可显著增加CL。人口学特征方面，体重和年龄被纳入模型。体重是最常报告的影响Vd的协变量，体重增大时Vd增大。
3.5 模型验证
所有研究均采用内部验证，常用方法包括诊断图、自举法（bootstrap）、可视化预测检验（VPC）、正态化预测分布误差（NPDE）。仅4项研究使用独立数据进行了外部验证。
3.6 外部评价
本研究选取Udy等、Kovacevic等和Medellín等三个一室PopPK模型，采用包含30例患者、46个万古霉素血浆浓度的外部数据集进行验证。拟合优度图显示三个模型的群体预测偏差较大，个体预测明显改善，但均不理想。VPC显示部分观察值落在预测区间外。预测误差评价中，仅Kovacevic模型的MPE在±20%内，所有模型MAPE均大于30%，且均未满足F20和F30标准。NPDE分析显示三个模型的全局p值均<0.05，表明模型设定不佳。
4. 讨论
本研究表明，多数模型采用一室模型描述万古霉素药代动力学，但近年越来越多研究采用多室模型，多室模型能更准确描述分布特征但要求更高数据质量和采样密度。FPIA是常用测定方法，但可能产生正偏倚。肾功能和RRT是影响万古霉素清除率的主要因素，肾功能受损时CL显著降低，RRT可增加CL；高强度的RRT模式（如持续性低效血液透析SLED、高容量血液滤过HVHF等）对CL影响不同。残余肾功能（RRF）是重要但常被低估的因素。体重是影响Vd的最常见协变量，年龄影响CL和Vd。外部验证结果表明，已建立的模型对来自中国的ICU人群预测性能不佳，可能因临床实践、测定方法、人群异质性等差异。采用一室结构、协变量不充分也是原因。未来应开发更稳健的二室模型，纳入更多精确测量的协变量，并开展多中心、大样本外部验证。
5. 结论
已报道的ICU患者万古霉素PopPK参数存在差异和个体间变异。临床给药应根据RRT状态、肾功能和体重进行调整。有必要对万古霉素PopPK模型进行进一步的外部验证、扩展和评估。
