《Molecules》：Enhanced Dissolution and Oral Bioavailability of Tegoprazan Using D-α-Tocopheryl Polyethylene Glycol 1000 Succinate-Based Melt Granulation System
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替戈拉赞（TPZ）是一种有前景的钾竞争性酸阻滞剂，但其pH依赖性低溶解度常导致口服吸收不稳定。尽管已有多种基于亲水性聚合物的无定形固体分散体（ASD）尝试改善其溶出，但这些体系往往存在热力学不稳定性问题，或依赖复杂且涉及有机溶剂的制备工艺。本研究采用D-α-生
替戈拉赞（TPZ）是一种有前景的钾竞争性酸阻滞剂，但其pH依赖性低溶解度常导致口服吸收不稳定。尽管已有多种基于亲水性聚合物的无定形固体分散体（ASD）尝试改善其溶出，但这些体系往往存在热力学不稳定性问题，或依赖复杂且涉及有机溶剂的制备工艺。本研究采用D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）构建载药结晶态熔融制粒（MG）系统，在维持稳定理化性质的同时增强溶出和口服吸收。研究人员通过优化固体表面活性剂载体类型、药物与固体表面活性剂比例以及助流辅料种类和比例，采用无溶剂热熔工艺制备MGs。优化后的组方为TPZ:TPGS:微晶纤维素 = 1:2:4（w/w/w）。固态分析表明，TPZ在颗粒内均匀分散且保持结晶形态。与原料药相比，MG在酸性和中性介质中均表现出显著更快和更高的溶出。在长期储存条件（25 °C/60% RH）和加速储存条件（40 °C/75% RH）下放置24周后，MG表现出 robust 的理化稳定性，未见药物降解、溶出行为改变或结晶态变化。此外，在Sprague–Dawley大鼠的药代动力学评价中，MG显著增强吸收，暴露量较原料药提高1.8倍以上。因此，载药结晶态TPGS-based MG代表了改善TPZ口服递送的一种有前景的策略。
替戈拉赞（TPZ）作为一种新型钾竞争性酸阻滞剂，虽具有高膜渗透性，但其pH依赖性的低水溶性导致胃肠道溶出受限，进而引起口服吸收不稳定。传统ASD策略虽可提高表观溶解度，但存在热力学不稳定、易重结晶以及有机溶剂制备工艺复杂等缺陷。为此，研究人员采用基于固体表面活性剂TPGS的无溶剂热熔融制粒技术，构建了保持药物结晶态的MG系统，以同步实现增溶和物理化学稳定性。
研究人员以TPZ为模型药，通过筛选多种固体表面活性剂（TPGS、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、Kolliphor RH 40、Poloxamer 188和Poloxamer 407）的增溶能力，最终确定TPGS为最优载体。MG采用热熔法制备：70 °C条件下将TPZ分散于熔融TPGS中，再加入MCC等辅料，冷却固化后粉碎。优化组方为TPZ:TPGS:MCC = 1:2:4（w/w/w）。分别采用扫描电子显微镜（SEM）、粉末X射线衍射（PXRD）和差示扫描量热法（DSC）进行形态与固态表征；在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8和水（DW）四种介质中开展溶出试验；并在Sprague–Dawley大鼠中进行单次口服给药（10 mg/kg）药代动力学评价。稳定性研究在25 °C/60% RH和40 °C/75% RH条件下进行24周。
固态表征结果显示，MG中TPZ大部分以热力学稳定的结晶态均匀分散于TPGS/MCC基质内，仅少量药物在热加工中分子分散于熔融TPGS中。该结晶态分散策略避免了ASD常见的物理不稳定性。溶出试验中，在pH 6.8和DW这类溶解度受限介质中，MG的5 min溶出分别达46.8%和47.0%，120 min累积溶出均达68.9%，显著高于原料药（5 min 2.8%/7.0%，120 min 29.4%/34.0%），也优于市售薄膜包衣片（pH 6.8下5 min 35.1%，120 min 59.8%）。耐久性方面，MG在长期和加速条件储存24周后，药物含量保持在101.6%~109.0%之间，有关物质维持在0.425%~0.487%范围内，PXRD特征衍射峰位置无改变，溶出曲线相似因子f2均大于50，证明其理化性质稳定。大鼠药代动力学研究表明，MG组的Cmax为669.69 ± 171.45 ng/mL，较原料药（274.72 ± 86.14 ng/mL）提高约2.44倍；AUC0–12h从715.40 ± 101.19 ng·h/mL增至1305.06 ± 187.69 ng·h/mL，提高1.82倍；Tmax从2.25 h缩短至0.65 h，吸收速率显著加快；消除半衰期t1/2无显著差异。
讨论部分指出，TPGS型MG的溶出增强机制源于三方面协同作用：非离子表面活性剂TPGS降低固液界面张力、改善晶体表面润湿性；TPGS在临界胶束浓度以上形成胶束，对未电离TPZ产生增溶作用；多孔MCC载体通过毛细管芯吸作用快速引入介质，促使颗粒崩解和药物分散。在动物模型中观察到的口服吸收增强与体外溶出改善高度相关，说明结晶态MG克服了TPZ在中性肠道环境下溶解度极低这一吸收限速步骤。与既往报道的HPMC/PVP基ASD（溶出增强可提高吸收2.1倍）相比，本研究的MG通过无溶剂热熔工艺实现了1.82倍AUC0–12h和2.44倍Cmax提升，同时具备优异储存稳定性，避免了ASD的相分离和重结晶风险。
研究结论可翻译为：本研究成功构建了一种新型TPGS/MCC基MG系统以改善TPZ的口服生物利用度。通过无溶剂热熔工艺，TPZ以结晶态均匀载入TPGS与MCC组成的固体基质中，优化重量比为1:2:4。综合固态表征证实，TPZ在载体基质中主要以热力学稳定的结晶态存在，有效避免了加工和储存过程中的物理相转变。MG在pH 1.2、4.0、6.8及水等多种介质中通过表面活性剂介导润湿、胶束增溶和毛细管芯吸崩解协同机制实现了显著溶出增强。在24周稳定性研究中，MG在25 °C/60% RH和40 °C/75% RH条件下维持了良好的理化稳定性，药物含量、有关物质、结晶态和溶出曲线均无显著变化。大鼠药代动力学研究表明，优化MG显著提高全身暴露量，Cmax增加2.44倍、AUC0–12h增加1.82倍，且吸收速度加快（Tmax为0.65 h）。综合结果表明，载药结晶态MG是一种简便高效的平台技术，可改善TPZ这类难溶性药物的口服生物利用度。
