《Cancers》：Advanced Therapies for the Management of Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Colitis
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免疫检查点抑制剂（ICIs），包括抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、抗程序性死亡受体-1（PD-1）及抗程序性死亡配体-1（PD-L1）药物，通过增强T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，已在多种恶性肿瘤中显著改善患者生存，从而革新了肿瘤治
摘要专业翻译
免疫检查点抑制剂（ICIs），包括抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、抗程序性死亡受体-1（PD-1）及抗程序性死亡配体-1（PD-L1）药物，通过增强T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，已在多种恶性肿瘤中显著改善患者生存，从而革新了肿瘤治疗格局。尽管取得上述进展，ICIs亦伴随免疫相关不良事件（irAEs）的发生，其中ICI相关性结肠炎是最常见且最严重的胃肠道毒性之一。在临床及组织病理学层面，该疾病常类似炎症性肠病（IBD），并可显著影响治疗连续性与患者生活质量。糖皮质激素仍为一线标准治疗；然而，高达三分之一的患者表现为类固醇难治性疾病或发生显著的类固醇相关性毒性，凸显了替代治疗策略的必要性。生物制剂，尤其是英夫利西单抗与维得利珠单抗，在该情境下已显示出高效力，其中英夫利西单抗与更迅速的症状控制相关，而维得利珠单抗则具有有利的类固醇节约效应。在多药难治性疾病患者中，乌司奴单抗、托法替布及托珠单抗等附加药物已显示出应用前景，但当前证据有限，主要来源于小样本研究与病例系列。本综述对ICI相关性结肠炎的现行治疗范式进行批判性评估，重点关注疗效、安全性及对肿瘤学结局的潜在影响，并聚焦于可用的高级治疗手段。尽管高级治疗的应用日益增多，临床决策仍主要由回顾性数据所引导，且在最佳治疗序贯、患者选择及长期安全性方面仍存在关键不确定性。未来研究应优先开展纳入肿瘤学与胃肠道双终点的前瞻性随机试验，以及旨在识别可保留抗肿瘤免疫的预测性生物标志物与治疗靶点的机制性研究。
主体内容学术总结
1. 引言
免疫检查点抑制剂（ICIs），如抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体、抗程序性死亡受体-1（PD-1）药物及抗程序性死亡配体-1（PD-L1）药物，通过阻断T细胞抑制性信号，增强其活化、增殖及细胞毒功能，从而诱导持久抗肿瘤免疫应答，已彻底改变肿瘤治疗格局。这些药物最初获批用于晚期黑色素瘤，目前已在非小细胞肺癌、肝细胞癌、胃癌及食管癌、错配修复缺陷型结直肠癌等多种适应证中获得批准或处于研究阶段。此外，这些治疗显著提高了总生存率，在部分转移性疾病患者中实现了长期缓解，并日益作为一线或辅助治疗标准，常取代传统化疗。然而，最显著的生存获益目前出现在围手术期（新辅助及辅助）情境中，即以治愈为目的的治疗。在可切除非小细胞肺癌中，新辅助纳武利尤单抗联合化疗将5年总生存（OS）率提高至65.4%，而单纯化疗为55.0%（HR 0.74）；围手术期帕博利珠单抗方案亦带来显著生存获益（5年OS率64.6%对53.6%，HR 0.74）。在可切除III期黑色素瘤中，新辅助伊匹木单抗联合纳武利尤单抗改善12个月无事件生存率（83.7%），优于单纯辅助治疗（57.2%）。在可切除食管癌或胃食管结合部癌中，辅助纳武利尤单抗在新辅助放化疗后延长了无病生存期。尽管疗效显著，这种免疫释放常导致免疫相关不良事件（irAEs），如皮疹与瘙痒、内分泌病变、肺炎及肝炎，其中ICI相关性结肠炎是最常见且最严重的胃肠道毒性之一，在临床、内镜及组织病理学层面常类似炎症性肠病（IBD）。ICI相关性结肠炎的发病率因治疗方案而异，抗PD-1药物为0.7%至1.6%，抗CTLA-4药物为5.7%至9.1%，两者联合时可达13.6%，有时需终止治疗。ICI相关性结肠炎主要以糖皮质激素作为一线治疗；然而，长期暴露于糖皮质激素会导致多种不良反应。此外，相当比例的患者对一线糖皮质激素治疗应答不足，估计约21%至三分之二的患者存在类固醇难治；因此，包括生物制剂和JAK抑制剂在内的类固醇节约策略正日益得到应用。关于高级治疗与类固醇的最佳时机以及对抗肿瘤应答的潜在影响仍存在争议。
2. 材料与方法
本工作为叙述性、专家主导的综述；未注册方案，未进行正式偏倚风险评估或定量合成。研究旨在对ICI相关性结肠炎高级治疗的可获取证据进行解释性综合，整合临床、机制及指南层面来源，并将该证据置于当代肿瘤学实践中。在PubMed/MEDLINE、Embase及Scopus中进行了结构化文献检索，时间从数据库建立至2026年6月30日。仅纳入英文发表的文章。原创研究、系统综述、荟萃分析、共识声明及临床实践指南符合纳入标准；叙述性文章仅供背景参考，不作为定量陈述的主要来源。标题与摘要由两名作者独立筛选，随后对潜在相关记录进行全文评估；参考文献列表亦经手工检索以识别额外相关研究。
3. 结果
3.1. 发病机制
ICI相关性结肠炎源于阻断CTLA-4及PD-1/PD-L1通路后失调的免疫活化，消除抑制性信号并导致针对结肠抗原的细胞毒性T细胞活性增加。该疾病由产生干扰素-γ的CD8+组织常驻记忆T细胞和多功能性CD4+ T细胞的扩增与活化驱动，引起黏膜炎症和上皮屏障功能障碍。肠道微生物群发挥重要作用，微生物依赖性CD4+ T细胞活化和调节性T细胞耗竭是ICI相关性结肠炎发展的核心。IL-23/IFNγ轴是关键通路，阻断该轴在临床前模型中可减轻结肠炎。上皮细胞凋亡、细胞更新增加及免疫-上皮串扰导致屏障功能障碍和吸收不良。紧密连接完整性通过肌球蛋白轻链激酶1（MLCK1）介导的通路受损，CD8+和CD4+ T细胞分泌的肿瘤坏死因子（TNF）作为上游调节因子。
3.2. ICI相关性结肠炎的临床表现与诊断
ICI相关性结肠炎以腹泻为标志性症状，可伴有腹痛、绞痛、便急、便血和黏液、发热、恶心、呕吐及食欲减退。中位发病时间约为治疗开始后6周，症状可在数天内迅速升级，尤其在伊匹木单抗等抗CTLA-4药物中。严重病例可进展为危及生命的并发症，包括中毒性巨结肠、肠梗阻、腹膜炎、肠穿孔及死亡，但胃肠道免疫相关不良事件的死亡率罕见。严重程度采用CTCAE分级，从1级（轻度）至5级（死亡）。然而，症状与内镜严重程度、影像学发现及治疗应答的相关性通常较差，CTCAE分级对免疫相关不良事件的临床实用性尚未充分确立。诊断检查包括粪便评估以排除感染性病因，粪便钙卫蛋白或乳铁蛋白检测有助于患者分层，其中粪便乳铁蛋白对组织学炎症的敏感性可达90%。内镜活检是诊断的金标准，应在启动高剂量全身糖皮质激素前考虑，因为内镜发现可预测治疗应答；然而，乙状结肠镜检查通常已足够，约95%的患者存在左侧结肠炎症。腹部/盆腔增强CT应在高度怀疑中毒性巨结肠、脓肿或穿孔等并发症时考虑。实验室血液检查虽可进行，但对ICI相关性结肠炎罕有特异性。重要的是，ICIs还可导致既往溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的静止期IBD再激活，需与de novo ICI相关性结肠炎相鉴别。一项纳入193例接受ICIs治疗的既往IBD患者的荟萃分析发现，约40%出现IBD复发，即使在ICI启动前已记录临床和内镜缓解的患者中亦然。组织病理学上，ICI相关性结肠炎以CD8+ T细胞主导浸润（IBD中为CD4+）为特征，CD8/CD4比值截断值1.17具有83%敏感性和84%特异性；与溃疡性结肠炎相比，基底浆细胞增多症（14%对92%）和隐窝变形（23%对75%）显著较少，但隐窝上皮凋亡更为突出，反映其急性而非慢性性质。
3.3. ICI相关性结肠炎的管理
ICI相关性结肠炎的管理遵循基于症状严重程度的分级方法。轻度病例以止泻剂、液体和电解质补充及继续ICI治疗进行支持性管理，而中重度病例需暂停ICI并启动全身糖皮质激素，通常为泼尼松或等效剂量0.5至1 mg/kg/天。长期糖皮质激素治疗带来显著不良事件风险，包括机会性感染、骨质疏松、高血糖、近端肌病、精神障碍及肾上腺功能不全。此外，糖皮质激素可能通过抑制T细胞活化和增殖而削弱抗肿瘤免疫应答，潜在降低ICI疗效并影响肿瘤学结局。一项对834例接受联合抗PD-1和抗CTLA-4治疗患者免疫抑制治疗的个体患者数据事后分析显示，较高的糖皮质激素峰值剂量与较差的无进展生存期和总生存期独立相关，而累积剂量与生存无关。一项全国性回顾性队列研究发现，减量开始时泼尼松高剂量（≥75 mg/天）与死亡率增加相关（HR 1.67，95% CI 1.04–2.69）。因此，倡导采用生物制剂作为一线或早期治疗的类固醇节约策略日益增多。
3.3.1. 英夫利西单抗
英夫利西单抗被推荐为ICI相关性结肠炎的二线治疗，适用于高剂量糖皮质激素3–5天内无应答（具体为72小时内无反应或一周内不完全反应）或存在结肠溃疡等高危内镜特征的患者。标准剂量方案为5 mg/kg静脉给药，第0、2、6周，遵循IBD方案，推荐完成三剂诱导疗程以最大化黏膜愈合、预防症状复发并限制糖皮质激素暴露。一项纳入333例患者的系统综述和荟萃分析报告英夫利西单抗总体应答率为81%（95% CI 73–87）。一项纳入140例癌症患者的回顾性队列研究显示，两剂或以上治疗后完全缓解率为73%，症状改善中位时间为3天，完全缓解中位时间为31天。早期加用英夫利西单抗与显著更短的腹泻缓解时间相关（3天对9天）。安全考量包括24%的感染相关住院率、16%的继发性胃肠道感染发生率（以艰难梭菌最常见，占64%），以及10%的患者在英夫利西单抗治疗后90天内发生血栓栓塞事件。启动英夫利西单抗前应进行感染性疾病筛查（HIV；甲、乙、丙型肝炎）和结核病检测。该药应避免用于血液系统恶性肿瘤患者，因其存在与TNF-α抑制剂相关的罕见淋巴瘤风险，尤其是肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）。关于肿瘤相关结局，近期一项纳入185例患者的大型回顾性研究发现，英夫利西单抗前后最佳肿瘤应答无显著差异，且英夫利西单抗应答与黑色素瘤患者死亡风险降低相关。多变量分析中，英夫利西单抗耐药性肠结肠炎与便血的存在（OR 0.19，95% CI 0.04–0.80）及组织学上结肠隐窝脓肿的缺失（OR 2.16，95% CI 1.13–8.05）相关。
3.3.2. 维得利珠单抗
维得利珠单抗是一种靶向α4β7整合素的选择性肠道单克隆抗体，被推荐为类固醇难治性ICI相关性结肠炎的二线治疗，可作为英夫利西单抗的替代或用于英夫利西单抗治疗失败的患者。通过特异性结合记忆T淋巴细胞上的α4β7整合素并阻断其与黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）的相互作用，维得利珠单抗抑制肠道归巢T淋巴细胞向炎症胃肠组织的迁移，而不影响全身免疫，这一机制使其区别于全身性免疫抑制剂，在肿瘤学情境中尤具吸引力。给药方案为300 mg静脉注射，第0、2、6周。接受≥3剂与较低的结肠炎复发率和改善的总生存期相关。一项最大的回顾性病例系列显示，中位三次输注后86%（24/28）的患者实现持续临床缓解，6个月时54%实现内镜缓解。既往未接受英夫利西单抗的患者较既往接受英夫利西单抗者更可能实现临床缓解（95%对67%）。一项荟萃分析确认维得利珠单抗在85%（95% CI 60–96）的ICI相关性结肠炎患者中有效。一项纳入184例患者的双中心观察性研究发现，维得利珠单抗与英夫利西单抗的缓解率相当（89%对88%），但维得利珠单抗与更短的类固醇暴露（35对50天）、更少的住院（16%对28%）及更低的结肠炎复发率相关。然而，维得利珠单抗的临床应答时间可能略长（17.5对13天）。维得利珠单抗的安全性特征良好，其肠道选择性作用机制限制全身免疫抑制，可能较英夫利西单抗等全身性药物降低感染风险。其关键优势在于对肿瘤治疗和肿瘤应答的潜在影响较小：肠道选择性机制不干扰免疫检查点抑制剂治疗在全身部位的疗效。维得利珠单抗尚未被证明对更广泛的抗肿瘤应答产生实质性影响，但对于接受免疫治疗的原发性胃肠道恶性肿瘤或胃肠道转移瘤患者，维得利珠单抗理论上可能干扰胃肠道黏膜中正在进行的抗肿瘤应答。
3.3.3. 乌司奴单抗
乌司奴单抗是一种靶向IL-12和IL-23共享p40亚基的单克隆抗体，在难治性ICI相关性结肠炎中显示出有前景的疗效。在最大的双中心经验中，68.4%（13/19）的患者在类固醇加英夫利西单抗（57.9%）和/或维得利珠单抗（94.7%）失败后经乌司奴单抗实现临床缓解，平均粪便钙卫蛋白水平显著下降（629至92 mcg/mg）。IL-12/23阻断的理论依据得到机制研究支持，ICI结肠炎依赖于IL-23/IFNγ轴，肠道巨噬细胞来源的IL-23驱动致病性IFNG+IL17+ CD4+ T细胞；在鼠模型中，IL-23阻断减少了致病性T细胞并减轻了结肠炎严重程度。
3.3.4. 托法替布
托法替布是一种口服JAK抑制剂，具有起效迅速的优势，在多药难治性病例中显示出疗效。在一项纳入53例接受托法替布治疗各类irAEs患者的多中心观察性研究中，类固醇耐药病例的临床缓解率为96.7%，类固醇减量失败患者为100%，安全性特征良好（7.5%感染事件），自ICI启动起中位总生存期为16.1个月。病例报告描述了托法替布在对糖皮质激素、英夫利西单抗和维得利珠单抗均难治的危及生命结肠炎患者中实现完全缓解，且肿瘤应答持续。给药通常为10 mg每日两次用于诱导，维持期可减至5 mg每日两次。安全考量包括静脉血栓栓塞和带状疱疹感染，需适当预防。癌症本身是静脉血栓栓塞的独立且公认的危险因素，因此肿瘤患者使用托法替布可能构成叠加血栓风险。关于带状疱疹，最佳预防策略为对每位IBD患者接种重组带状疱疹疫苗，或仅对≥50岁患者接种带状疱疹活疫苗。
3.3.5. 托珠单抗
托珠单抗是一种抗IL-6受体单克隆抗体，在ICI相关性结肠炎和关节炎中显示出疗效。在一项开放标签临床研究（COLAR）中，79%（15/19）的患者在8周内达到≥1级CTCAE降低的主要终点，10例患者在24周时无需糖皮质激素实现完全缓解。托珠单抗以8 mg/kg静脉给药，每4周一次；药物耐受性良好，不良反应可控，但临床活动性憩室病患者需谨慎，因存在胃肠道穿孔风险增加。
3.3.6. 其他治疗
阿达木单抗和戈利木单抗等替代抗TNFα药物可能在对英夫利西单抗发生输注反应或偏好皮下给药的患者中发挥作用，但作为英夫利西单抗无应答患者的三线治疗不太可能有帮助。阿巴西普（CTLA-4-Ig）在机制上具有吸引力，因其结合抗原提呈细胞上的CD80和CD86，阻止其与CD28结合，从而恢复抗CTLA-4治疗旨在释放的共刺激刹车。其机制学依据在伊匹木单抗方案后发生的结肠炎中最强，而在CTLA-4阻断并非诱因时相应较弱。然而，阿巴西普在irAEs中的报告经验几乎完全来自胃肠道以外器官系统；针对ICI相关性结肠炎，尚无队列研究或病例系列评估该药物，其纳入治疗选项仅基于机制推理。逆转CTLA-4阻断可能同时消除抗肿瘤应答与毒性，这一风险被美国胃肠病学会视为实质性风险，且目前无法量化。因此，这些治疗应保留用于危及生命的病例。乌司奴单抗、托法替布和阿巴西普通过比维得利珠单抗更广泛或更少肠道限制的机制发挥作用，存在干扰抗肿瘤免疫的实质性理论风险；因此，应将其保留用于危及生命、双重难治性疾病，而非作为常规三线选项。鉴于这些药物的使用应限于具有肿瘤学-胃肠病学多学科输入的专业中心，并进行前瞻性注册数据收集以建立当前缺失的证据基础。
3.4. 肿瘤学结局
高级治疗ICI相关性结肠炎的核心前提是可在不损害ICI抗肿瘤效果的前提下控制胃肠道毒性。现有肿瘤学证据虽主要为回顾性，但令人安心且尚不完整。当糖皮质激素暴露作为混杂因素被校正后，尚无高级治疗与较差的生存结局持续相关。在184例接受英夫利西单抗或维得利珠单抗治疗患者的双中心队列中，接受≥3剂选择性免疫抑制治疗与更有利的总生存期独立相关，而更大的类固醇暴露与更差结局相关。一项纳入185例黑色素瘤患者的大型回顾性研究发现英夫利西单抗前后最佳肿瘤应答无显著差异，且英夫利西单抗应答与死亡风险降低相关。关于ICI再挑战，在一项涉及24079例irAEs的药物警戒分析中，再挑战患者中同一事件复发约29%。一项三中心研究纳入138例初始需英夫利西单抗或维得利珠单抗控制结肠炎的患者，在ICI重启时同时接受选择性免疫抑制治疗的患者严重复发率显著低于仅重启ICI者（20.8%对34.4%；多变量OR 0.34），两组总生存期或癌症进展率无差异。尽管存在这些令人鼓舞的信号，关键知识缺口依然存在：尚无前瞻性试验设计纳入肿瘤学和胃肠道双终点；所有生存数据均来自回顾性队列，存在固有的适应证混杂和同期糖皮质激素暴露混杂。能够识别高级治疗可能削弱抗肿瘤免疫应答患者与肿瘤学中性患者的生物标志物尚未得到验证。
4. 讨论
随着免疫检查点抑制剂在越来越多的肿瘤学适应证中的临床效用扩展，免疫相关不良事件的管理已成为患者护理的主要焦点。结肠炎是最常见且临床意义最显著的毒性之一，常导致挽救生命的免疫治疗永久中断。虽然国际指南将糖皮质激素确立为一线标准治疗，但相当比例的患者未能实现持久应答。这种高类固醇难治率仍是关键未满足需求，因为治疗升级延迟与肠穿孔风险增加、住院时间延长及总生存期较差相关。ICI相关性结肠炎的管理取决于两个关键干预措施：早期内镜评估和及时生物治疗。延迟干预可导致危及生命的并发症，包括结肠穿孔、中毒性巨结肠及死亡（约2%病例）。回顾性分析显示，早期内镜与改善的结局相关，而内镜识别结肠溃疡是ICI肠结肠炎治疗应答的主要既定预测因子。ICI相关性结肠炎还可能是延迟毒性，抗CTLA-4相关性结肠炎倾向于早期出现（约6–7周），而抗PD-1/PD-L1结肠炎较不可预测，中位约25周，偶尔在启动后长达两年出现。ICI停药后至少90天发生的事件被称为延迟免疫相关事件（DIRE）。任何出现新发腹泻的患者，无论距末次给药间隔多久，均应询问既往ICI暴露史，且当前无治疗不应降低诊断怀疑度。新兴证据进一步支持早期生物给药可产生更优结局。对于严重结肠炎伴溃疡等高危内镜特征的患者，可考虑早期引入英夫利西单抗或维得利珠单抗以减少复发并限制长期糖皮质激素暴露。当一种免疫生物制剂失败时，转换治疗类别是合理的：英夫利西单抗无应答患者应转换为维得利珠单抗，反之亦然。鉴于这些病例的严重性，不建议等待标准洗脱期。若维得利珠单抗和英夫利西单抗均未能实现缓解，可探索乌司奴单抗、托法替布或阿巴西普等挽救选项。一旦实现结肠炎临床缓解，优先事项常回归患者潜在恶性肿瘤及免疫检查点抑制剂可能的重启。对于IV级（危及生命）结肠炎，建议永久停用导致毒性的免疫治疗药物。对于III级结肠炎，指南通常建议暂停ICIs并给予高剂量糖皮质激素，根据肿瘤应答、毒性严重程度、替代方案及复发风险个体化再挑战。关于再挑战策略，指南存在分歧，但在一线生物制剂选择上共识显著更强：2024年系统综述发现各指南一致推荐英夫利西单抗作为糖皮质激素耐药结肠炎的一线生物治疗。II级腹泻/结肠炎在症状缓解至I级或以下后可恢复ICI。在免疫治疗重启时并发高级治疗应考虑，因维持性免疫抑制治疗与显著较低的结肠炎复发率（17%对37%）相关，同时保持相似的总生存期。值得注意的是，一种ICI发生结肠炎并不必然禁止使用另一种ICI。多项荟萃分析表明，irAEs与增强的肿瘤应答和增加的总生存期相关。低级别irAEs（1–2级）与更好的生存相关，而高级别事件则不然。ICI相关性结肠炎的管理需多学科方法，整合胃肠病学、肿瘤学、外科及病理学专业知识。当前治疗算法主要从IBD方案外推，但相当比例的IBD有效药物，包括选择性IL-23抑制剂如risankizumab、guselkumab和mirikizumab，尚未在ICI相关性结肠炎人群中测试。该领域的关键局限性在于缺乏标准化的内镜和组织学评估方案；ICI相关性结肠炎尚无专用评分系统，既定IBD指数的适用性仍未明确。
5. 结论
ICI相关性结肠炎需要及时识别和个体化治疗。虽然糖皮质激素仍为一线治疗，但相当一部分患者需要升级至高级治疗。英夫利西单抗和维得利珠单抗在类固醇难治性病例中均显示出高效力，维得利珠单抗提供类固醇节约效应，英夫利西单抗提供更快的症状缓解。对于多药难治性患者，乌司奴单抗、托法替布和托珠单抗提供了额外选择，但疗效、安全性及肿瘤学结局的证据仍有限。当前指南主要基于回顾性数据，在最佳生物制剂选择、风险分层及预测性生物标志物方面仍存在关键知识缺口。需要以胃肠道和肿瘤学双终点为效力的一线高级治疗随机比较，以测量而非推断免疫抑制对抗肿瘤活性的影响。前瞻性验证的类固醇难治性生物标志物（黏膜、循环或微生物）将允许高风险患者更早升级治疗，同时使其他患者免于不必要的治疗。疾病特异性内镜和组织学指数将改善研究间可比性，前瞻性注册登记是挽救性药物证据的最现实来源，因双重难治性疾病的罕见性使其超出随机试验的可行范围。
