桥脑-中脑-边缘多巴胺环路调控活动依赖性厌食症样病理

《SCIENCE ADVANCES》：A pontomesencephalic-mesolimbic circuit modulates activity-based anorexia

　　

神经性厌食（AN）是一种高死亡率的精神障碍。该疾病的强迫性特征催生了以多巴胺（DA）为核心的假说，然而其环路机制仍不清楚。研究人员通过考察一条在 naive 小鼠中参与厌食样行为与强化行为的桥脑-中脑边缘环路发现，该通路可调控活动依赖性厌食（ABA）这一成熟的 AN 动物模型。具体而言，外侧臂旁核（LPBN）谷氨酸能神经元通过局部 GABA 能中间神经元间接抑制内侧腹侧被盖区（VTA）DA 神经元。慢性激活 LPBN-VTA 环路可加重 ABA 症状，而抑制该环路则可缓解症状，证明其充分性与必要性。此外，VTA DA 神经元表现出高电导钙激活钾（BK）通道电流受损。药物增强该通道可改善 ABA 小鼠的留存率。上述结果阐明了 LPBN-VTA 环路及潜在通道病理的关键作用，可为 AN 的药物治疗与干预策略开发提供线索。

研究背景方面，神经性厌食（AN）以自我饥饿和过度运动为核心症状，缺乏循证药物治疗，关键瓶颈在于神经病理机制与靶点不清。多巴胺（DA）系统虽被怀疑参与 AN 的强迫性维持，但关键 DA 神经环路机制未知。研究人员提出 AN 相关环路应满足两条标准：激活后抑制摄食，且激活后可诱导行为强化。外侧臂旁核（LPBN）接收下丘脑能量稳态信号并投射至腹侧被盖区（VTA），而中脑边缘 DA 系统功能异常既见于 AN 患者也见于 ABA 模型，因此 LPBN-VTA 成为候选通路。该研究发表于《SCIENCE ADVANCES》，旨在用体内外电生理、光遗传、化学遗传与纤维光度法系统刻画 LPBN-VTA-NAc 环路并检验其对 ABA 的因果贡献。

主要关键技术方法包括：以青少年雌性 Balb/c 小鼠及雄性 C57BL/6 小鼠为样本，构建活动依赖性厌食（ABA）模型；采用逆向病毒标记 VTA 投射的 LPBN 神经元，使用 G_q、G_i 设计受体 exclusively activated by designer drugs（DREADDs）与破伤风毒素轻链（TeNT）进行环路激活、抑制与沉默；光遗传实时位置偏好（RTPP）与光遗传自身刺激（ICSS）检测强化属性；急性脑片与在体多通道电生理记录 LPBN 与 VTA DA 神经元活动；纤维光度法监测内侧伏隔核（NAc）壳部 DA 释放；全细胞记录分析高电导钙激活钾（BK）通道电流并以 NS1619 激动处理。

LPBN-VTA circuit bidirectionally modulates food intake in fasted mice：研究人员用 G_q 激活 LPBN-VTA 降低饱食与禁食小鼠累计摄食，G_i 抑制则在禁食小鼠增加摄食，证明该环路双向调控禁食状态下摄食。

Transient activation of LPBN-VTA terminals is reinforcing：RTPP 中 20 Hz 激活增加进入光配对舱次数但缩短停留时间，ICSS 中鼻触触发瞬时光刺激显著增多，说明瞬态激活具有 incentivizing 式强化属性，而条件位置偏好未形成，提示其编码动机唤醒而非享乐奖赏。

The LPBN-VTA circuit mediates the food intake and retention rate in the ABA model：ABA 小鼠 VTA 投射 LPBN 神经元兴奋性升高；TeNT 沉默或 G_i 抑制该环路均改善 ABA 留存率、减轻体重下降并增加限食期摄食，跑轮活动不变，证明环路过度激活是病理驱动因素。

Glutamatergic inputs from LPBN to VTA indirectly inhibit dopamine release in the medial NAc shell：电生理显示 LPBN 至 VTA 多为单突触谷氨酸能输入；光激活 LPBN 终末使内侧 NAc 壳部 DA 释放先降后反弹，外侧 NAc 壳部则升高；机制为 LPBN 谷氨酸能神经元经 VTA 局部 GABA 中间神经元间接抑制内侧 VTA DA 神经元。

Decreased VTA DA neuron activity and BK channel current in ABA mice：在体场电位中 ABA 小鼠 delta 频段功率下降，离体 cell-attached 显示 VTA DA 神经元自发放电率降低；动作电位快后超极化（fAHP）与下降相最大斜率减小、半宽增加，宏观 BK 电流密度下降，提示 BK 通道功能受损。

Activation of the BK channel rescues both DA neuron firing and retention rate in ABA mice：NS1619 在离体恢复 ABA 小鼠 VTA DA 神经元放电；限食期 VTA 局部输注 NS1619 提高 ABA 留存率，但摄食与跑轮活动无显著改变，说明还存在其他机制参与。

讨论部分总结：研究人员指出 LPBN-VTA 激活既强力抑食又通过瞬态刺激产生非享乐性动机强化，可解释 AN 早期限制进食被当作控制感来源、后期慢性高激活导致 DA 低活与行为固化的两阶段病程。该环路双向操作既能预防也能模拟 ABA 表型，经 GABA 中间神经元去抑制 VTA DA 神经元是改善留存率的可能机制。BK 通道虽未进入 AN 全基因组显著关联，但激动剂可改善 ABA 留存率，是值得跟进的潜在靶点。

研究结论部分译为：研究人员阐明了 LPBN-VTA 环路及潜在通道病理在 AN 相关病理中的关键作用，该发现可作为开发 AN 药物治疗与干预策略的关键切入点。