《Cancers》：SPINT2 Is Associated with Dual-Phenotype Hepatocellular Carcinoma and Aggressive Tumor Features
背景/目的：孤独感是成人癌症幸存者中常见且具有破坏性的心理社会后遗症，对整体健康具有重要影响。旨在解决这一问题的心理社会干预至关重要。本系统综述与荟萃分析旨在检验各类心理社会干预在降低成人癌症幸存者孤独感方面的疗效。方法：对PubMed、Web of Science、Scopus、Cochrane Library、PsycINFO、CINAHL Complete和Psicodoc数据库进行了系统文献检索，纳入截至2025年10月发表的研究。采用PRISMA、RoB 2和PEDro量表评估方法学质量。该研究方案已在PROSPERO前瞻性注册（CRD420251174610）。结果：心理社会干预在降低孤独感方面显示出显著且中等程度的效果（标准化均数差SMD = 0.46；95%置信区间CI：0.16至0.75）。异质性较高（Q = 30.01；p值 < 0.001；I2 = 70%），探索性分析提示孤独感测量工具的差异可能促成该异质性。在焦虑、抑郁、幸福感和生活质量方面观察到额外获益。以意义为基础和认知行为的方法被发现最为有效。大部分研究显示出高偏倚风险。结论：现有证据表明，心理社会干预可能降低成人癌症幸存者的孤独感。然而，鉴于高偏倚风险和异质性，研究结果应谨慎解读。标准化工具和纵向研究设计仍然至关重要。
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引言
人口老龄化是21世纪主要的健康和社会挑战之一。在高收入国家，超过20%的人口年龄在65岁及以上，反映出人口结构的显著转变以及对复杂社会与医疗保健服务日益增长的需求。全球预期寿命持续上升，许多地区已超过80岁，且女性生存率持续较高。这一人口进程增加了包括癌症在内的慢性病患病率，世界卫生组织（WHO）已将癌症确定为全球第二大死亡原因。2022年，全球记录了2000万例新发癌症诊断和970万例癌症相关死亡，预计未来几十年这些数字将继续增加。
除生物学因素外，癌症死亡率及疾病体验还受到行为、社会和经济决定因素的影响。吸烟、饮酒、肥胖和不健康饮食占癌症相关死亡的近三分之一。此外，年龄和社会经济不平等影响生存率，并导致即使在富裕国家，医疗保健可及性也存在差异。此外，癌症幸存者表现出多种身体和心理症状——疼痛、疲劳、睡眠障碍、焦虑和抑郁——这些症状损害生活质量并阻碍对疾病的适应。
在该人群与较差结局相关的心理社会因素中，非自愿孤独感尤为突出，其被定义为缺乏或没有足够有意义关系的主观感知。其与过早死亡、认知衰退、精神障碍和心血管疾病的关联已有充分文献记载。在COVID-19大流行期间，老年人中观察到高水平的情绪困扰、孤立和孤独感，凸显了该群体对社会和健康变化的脆弱性。性别差异和潜在生物学机制——慢性炎症、免疫功能障碍和生理应激标志物升高——也已被描述，这些因素共同影响其对健康的作用。
在肿瘤学领域，这一证据尤为有力。事实上，严重孤独感估计可使癌症幸存者的死亡风险增加高达67%。向幸存者阶段的过渡远非没有挑战，由于身体变化、积极治疗后感知社会支持减少、对未来的不确定性以及个人和社会角色的重新配置，孤独感可能加剧。尽管已开发了心理社会、行为、教育、数字和同伴支持干预措施来解决该人群的孤独感，但其有效性仍不确定。现有文献异质性大，以往研究结果不一致，难以建立稳健的临床实践建议和专门项目设计。
尽管此前已有综合癌症幸存者孤独感干预措施的努力——最著名的是McElfresh等人的系统综述——但由于几个关键原因，仍需要进行更新和方法学扩展的分析。首先，McElfresh等人的检索于2019年5月结束，仅识别出八项符合条件的研究。此后，心理社会肿瘤学领域发生了显著演变，尤其是在COVID-19大流行之后，大流行催生了新颖的数字、团体和护士主导的干预措施。其次，除了提供截至2025年10月的更新综合外，当前荟萃分析将孤独感作为独立的初级幸存者结局，将证据基础扩展到11项符合条件的研究，共1011名参与者，其中九项研究为定量综合贡献了10个效应估计值，代表666名独特参与者。第三，早期的综合缺乏评估现实临床适用性所需的高级统计建模。通过纳入随机效应荟萃分析以及95%预测区间、严格的偏倚风险工具（RoB 2和PEDro）、发表偏倚诊断和GRADE确定性评估，本研究提供了效应量及其临床可预测性的高度校准综合。因此，本研究旨在系统综合和荟萃分析心理社会干预在降低成人癌症幸存者孤独感方面的有效性，为肿瘤护理和跨专业幸存者照护提供操作性见解。
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材料与方法
本系统综述和荟萃分析遵循Cochrane协作网的方法学建议进行。报告过程遵循系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）并遵循健康研究提高质量和透明度（EQUATOR）网络指南。研究方案已在国际系统综述前瞻性注册库（PROSPERO；注册号CRD420251174610）前瞻性注册。
2.1. 文献检索策略
在多个电子数据库中进行了全面检索，包括PubMed、Web of Science、Scopus、Cochrane Library、PsycINFO、CINAHL Complete和Psicodoc，涵盖截至2025年10月的所有出版物。检索策略围绕三个主要概念领域构建：癌症、孤独感和干预。与癌症相关的检索词包括“Cancer”、“Neoplasms”、“Neoplasm”和“Tumor”；与孤独感相关的检索词包括“Loneliness”、“Isolation”、“Lonel*”、“Social isolation”、“Perceived social isolation”和“Disconnectedness”；干预模块包括“Intervention”和“Mindfulness”。各数据库特定语法和每个来源检索到的记录数见补充文件中题为“Explicit Search Entry”的部分。
2.2. 纳入标准
纳入标准：所有直接针对成人（≥18岁）癌症幸存者孤独感的各类干预研究，无论癌症类型或队列如何，均符合纳入条件。每项干预必须明确旨在将解决和减少孤独感作为主要或核心目标。干预可涉及单一干预组，或与对照组、替代干预、安慰剂或等待名单/假条件进行比较。此外，仅纳入使用经过验证的测量量表直接评估孤独感的研究。
排除标准：综述或系统综述、干预方案、观察性研究、结合多种治疗成分的单组干预（即未专门聚焦于孤独感）、单病例报告、会议摘要、海报展示、叙述性综述以及结果不明确或不完整的研究。
2.3. 研究选择与数据收集
在第一阶段，两名评审员（ASG和JLSG）独立评估所有检索记录标题和摘要，以识别潜在符合条件的研究。随后获取看似符合纳入标准的全文文章，并由两位评审员详细评估。其决定之间的任何分歧通过咨询第三位评审员（EJFR）解决，由其做出最终决定。
数据提取由ASG和JLSG根据Cochrane干预系统综述手册指南独立进行。在此过程中发现的任何不一致均通过研究团队共识讨论解决。提取工作于2025年11月完成，包括研究作者、发表年份、设计、样本量和主要诊断信息。
2.4. 偏倚风险与质量评估
纳入本综述的随机对照试验的方法学质量和偏倚风险使用ROB2工具和PEDro量表评估。当初始评估出现分歧时，重新检查原始研究，并通过评审员讨论达成共识。
2.5. 定量数据综合与分析
由于文章在设计、个体特征和结局方面存在很大差异，选择随机效应模型。采用无偏标准化均数差（SMD）作为效应量。使用限制最大似然程序估计研究间变异性（t2）。差异计算为各实验组前测均值减去后测均值，随后为干预组均值减去对照组均值。因此，正值表示干预效果。使用Q检验、I2系数和Higgins等人提出的预测区间测量异质性。使用Baujat图探索增加异质性且有影响的研究。考虑干预类型、测量工具、癌症类型和PEDro质量量表，通过元分区解释异质性。该技术基于将同质性检验平方和分解为研究间平方和研究内平方。PEDro质量量表被视为一个因素，因为研究仅呈现两个分数。还使用元回归分析治疗周数、平均年龄和女性百分比对效应量变异性的影响。使用轮廓增强漏斗图、Egger检验、Doi图和LFK指数程序评估发表偏倚。通过计算提供多个效应量研究的综合效应量来评估效应量依赖性的影响。计算效应量的95%置信区间。显著性水平设定为5%。使用R统计软件中的meta和metasens包进行分析。
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结果
3.1. 研究选择
初步检索共产生10,288条记录。去除重复后，剩余7603条记录。经过标题和摘要筛选，46项研究被认为可能相关，并获取和评估其完整报告。其中35项研究被排除。最终，11项研究符合纳入标准，共1011名参与者。其中九项研究符合定量荟萃分析纳入条件，贡献10个效应估计值，代表666名独特参与者。详细筛选过程见PRISMA流程图。
3.2. 偏倚风险
ROB2工具：在纳入的九项随机对照试验中，六项研究（66%）被判定为高偏倚风险，一项（11%）存在一定问题，两项研究（23%）被评为总体低偏倚风险。在评估的五个领域中，高偏倚风险比例最高的是结局测量领域（D4），其次是缺失结局数据领域（D3）。相比之下，评估随机化过程（D1）、偏离预期干预（D2）和报告结果选择（D5）的领域主要显示低偏倚风险。
PEDro量表：方法学质量评分范围为4至6分（满分10分）。研究平均方法学质量为4.7，表明总体方法学质量中等。大多数试验在盲法和意向性治疗分析方面存在局限性。
3.3. 研究特征
11项入选研究开展了直接针对孤独感的项目/干预，并使用标准化工具评估该变量。然而，其中大多数还考虑和评估了其他因素/变量，如压力或焦虑症状、抑郁症状、生活质量或幸福感以及社会支持。七项研究进行了随访。多项干预的效果通常随时间持续。
3.4. 样本特征
系统综述纳入的11项研究共1011名参与者。其中九项研究为定量荟萃分析提供了数据，代表666名独特参与者和10个效应估计值。参与者包括乳腺癌幸存者、结直肠癌幸存者或混合癌症类型个体，平均年龄56.29岁。样本量从33到197名参与者不等，反映了所分析干预措施设计和范围的异质性。研究在多个国家进行，即日本、美国、伊朗、中国和埃及。
3.5. 孤独感干预特征
11项研究中，三项评估了以意义/存在主义为基础的干预，主要关注生命意义、现实接受和深层韧性。四项研究实施了旨在教授/训练技能和提供应对信息/资源的心理教育干预，其中一些干预属于特定类型的治疗，如认知行为疗法（CBT）或咨询。两项研究实施了以支持和教育信息为中心的干预。最后，两项研究被归类为支持性干预，因其开展了强调相互支持和情感表达（支持-表达性）的干预。
3.6. 定性结果
3.6.1. 孤独感
该变量的结果不一。四项研究显示干预后感知孤独感水平显著改善。在Fukui等人的研究中，该改善在6个月随访时得以维持。然而，四项其他研究在干预后或随访中均未在该变量上获得显著差异。只有一项研究在干预后出现恶化且随访无变化。大多数研究使用加州大学洛杉矶分校孤独感量表（UCLA）评估孤独感。
3.6.2. 压力/焦虑
在评估压力或焦虑症状的六项研究中，四项报告干预后焦虑显著降低。相比之下，两项研究在任何评估时间点均未发现显著差异。
3.6.3. 抑郁
五项研究评估了抑郁症状。其中四项显示干预后该变量有所改善。其中仅一项研究观察到改善在随访时得以维持，而另一项研究报告显著改善出现在随访时而非干预后立即出现。
3.6.4. 生活质量/幸福感
六项研究评估了生活质量或幸福感。所有三项测量生活质量的研究均报告干预后显著改善；然而，在Dodds等人的研究中，这些效果在随访时未持续。同样，所有评估精神幸福感的研究均观察到干预后显著改善，其中两项研究的效果在随访时得以维持。相比之下，Samarel等人的研究未报告干预后存在幸福感发生显著变化。
3.6.5. 社会支持
关于社会支持变量，一项研究报告随访时显著改善，另一项研究在干预后或随访评估中均未发现社会支持存在显著差异。
3.7. 定量结果
3.7.1. 孤独感定量结果
定量综合纳入9项独特研究，贡献10个效应估计值，代表666名独特参与者。总体SMD为0.46，95%置信区间为0.16至0.75。异质性较高（Q = 30.01；p值 < 0.001；I2 = 70%）。95%预测区间（?0.39至1.30）非常宽，其值包含正负两种可能。现有统计和图形评估未识别出明确的发表偏倚证据。然而，鉴于纳入研究数量有限，这些诊断的统计效力有限，不应被解释为不存在发表偏倚的确定性证据。此外，轮廓增强漏斗图和Baujat图将Heidary研究的效应量识别为有影响的离群值。若剔除Heidary研究，效应量将为0.35（95%CI：0.15至0.56）。Q检验为12.59（p值 = 0.13），I2 = 36.3%。Heidary的研究与其他研究不同，因其使用ELQ量表而非UCLA。该量表评分变异性小；其研究对象为混合癌症类型，且是唯一男性比例高于女性的研究。元分区和元回归结果显示，仅测量工具类型因素解释了总体异质性，产生三组。其中两组各与一项研究相关。第三组包括八项使用UCLA问卷的研究。该组效应量为0.41，Q检验不显著（p值 = 0.305），研究解释的异质性低（I2 = 15.8%）。没有其他因素或定量变量解释总体异质性。干预类型显示相似的效应量，但支持和教育信息类干预效应量较小（SMD = 0.29）。以意义/存在主义为基础的干预效应量较大，因为Heidary的研究是唯一显示显著异质性的组。
3.7.2. 敏感性分析
本研究未偏离PROSPERO注册方案。Heidary等人报告的效应量代表一个离群值。尽管该研究的效应量未显著影响总体合并效应，但可能影响亚组分析结果。总体分析中异质性较高，尽管探索性分析提示孤独感测量工具类型的差异可能部分解释该变异性。结果也可能受Samarel等人获得的两个效应估计值之间依赖性的影响，因为两个比较共享同一干预组。因此，这两个效应估计值被视为源自单一研究。为评估结果稳健性，进行了敏感性再分析，仅纳入Samarel等人两个效应估计值中的一个。所得合并效应量和置信区间与主要分析相似（SMD = 0.48；95% CI：0.16至0.79）。异质性估计也大致相当（Q = 26.01；I2 = 69.2%）。未检测到明确的发表偏倚证据，尽管鉴于研究数量有限，这些发现应谨慎解读。
3.8. 证据质量
使用GRADE框架评估定量综合中主要结局的证据确定性。对于孤独感，基于九项独特研究贡献10个效应估计值并代表666名独特参与者，证据确定性被评为低。证据因严重偏倚风险而降级，因为大多数随机对照试验存在方法学局限性，九项试验中有六项根据RoB 2被归类为总体高偏倚风险。证据还因严重不一致性而降级，鉴于研究间存在显著异质性（I2 = 70.3%），尽管敏感性分析提示部分变异性受一个有影响的离群值研究影响。证据还因严重不精确性而降级，由于参与者数量有限以及未来临床环境中效应幅度和一致性存在不确定性，反映在较宽的95%预测区间（?0.39至1.30）。未因间接性而降级，因为纳入研究直接针对成人癌症幸存者、心理社会干预和经过验证的孤独感结局。此外，可用的统计和图形评估未识别出明确的发表偏倚证据，尽管这些分析统计效力有限，应因纳入研究数量少而谨慎解读。合并效应估计显示心理社会干预后孤独感显著降低（SMD = 0.46；95% CI：0.16–0.75；95% PI：?0.39至1.30）。
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讨论
本系统综述和荟萃分析旨在检验各类心理社会干预（包括存在主义、心理教育、认知行为、支持性和混合方法）在降低成人癌症幸存者孤独感水平方面的疗效，孤独感是该人群中最常见且情绪上最具破坏性的心理社会后遗症之一。本研究结果为针对该人群孤独感的心理社会干预提供了更新的综合证据。虽然合并结果显示孤独感显著降低，且对焦虑、抑郁和生活质量具有潜在的次要益处，但由于主要研究存在实质性方法学异质性和高偏倚风险，这些发现必须谨慎解读。鉴于孤独感是肿瘤幸存者中日益严重的问题，且与较差生活质量和更大心理症状相关，这些发现仍具有临床前景。
值得注意的是，相当比例的研究报告了孤独感的统计学显著改善，表明这是缓解该问题的有前景策略。这些改善在不同干预类型中均有观察到，包括存在主义和意义疗法项目、认知行为方法和广泛的心理教育项目。这与日益增多的支持心理干预在其他临床人群中降低孤独感疗效的证据一致，并强化了这些方法在肿瘤学背景下的适用性。
荟萃分析显示对孤独感具有中等程度的显著效应（SMD = 0.46；95% CI：0.16至0.75），可用的统计和图形评估未识别出明确的发表偏倚证据，尽管鉴于纳入研究数量少，这些诊断应谨慎解读。至关重要的是，虽然合并95%置信区间排除零——确认了统计学显著的平均效应——但计算出的95%预测区间范围为?0.39至1.30。这一区别在临床上至关重要：置信区间反映纳入研究中平均效应量的精确度，而预测区间纳入研究间异质性以估计单个新临床环境中的预期效应。由于该区间跨越零，未来临床环境中心理社会干预的真实效应可能从无益到实质性积极不等。因此，虽然当前证据支持有益的平均效应，但临床医生应认识到实际实践中干预结局仍存在变异性和不确定性。该效应与以往针对非肿瘤人群的荟萃分析观察到的效应相似或更高，表明为癌症幸存者设计的干预可能特别有效或更好地针对其特定情感需求。
本研究结果具体建立在并扩展了McElfresh等人的发现。其系统综述和荟萃分析包含八项研究，而本分析纳入11项。具体而言，本分析与2021年综述共享七项核心研究，但排除了一项研究，因其为会议摘要且未提供足够原始数据进行全面质量评估和荟萃分析整合。最重要的是，本研究纳入检索期后发表的四项近期高质量试验。这一更新至关重要，因其整合了大流行后时代的证据。通过纳入这些近期研究，与早期综合相比，本研究提供了更稳健和更新的效应量（SMD = 0.46）。该比较确认本研究通过整合大流行后时代的证据填补了文献中的关键空白，在此期间癌症幸存者的孤独感尤为普遍。
在相关心理变量（焦虑、抑郁、精神幸福感和生活质量）中观察到的改善强化了以下观点：幸存者的孤独感并非孤立现象，而是与情绪应对、感知支持和治疗后身份密切相关的构念。评估焦虑和抑郁的大多数研究报告了显著改善，部分案例中这些效果在随访期间得以持续。评估精神或存在幸福感的干预也报告了统计学显著改善，这与强调意义和目的成分相关性的文献一致。关于生活质量，测量该变量的研究报告了相关改善，尽管一项研究未观察到存在幸福感的变化。
这些发现与既往识别孤独感、心理健康和生活质量之间双向关联的研究一致，强化了减少孤独感可在情绪和社会功能的不同领域产生益处的观点。
定性和定量分析评估了一系列治疗方法。虽然以意义为基础/存在主义干预和认知行为疗法（CBT）/心理教育项目在特定试验中显示出令人鼓舞的效应量，但这些亚组差异必须极其谨慎地解读。重要的是，元分区和元回归分析证明干预类型并未显著调节总体治疗疗效（p = 0.745）。此外，以意义/存在主义亚组中观察到的看似更大的效应量主要由Heidary等人驱动，其被识别为有影响的离群值。因此，干预模式之间的比较必须被视为探索性和假设生成性的，而非任何特定方法临床优越性的确定性证据。然而，在概念层面上，这些发现表明不同机制可能有助于缓解孤独感：存在主义方法可能通过加强内在联系、叙事连贯性和目的感发挥作用；CBT和心理教育策略可能通过重构消极自我信念和改善应对技能发挥作用；支持性/教育方法可能提供有价值的结构化社会接触。
总之，这些发现强化了孤独感是可修改现象的观点，不同方法可有助于减少孤独感，尤其是当它们整合情绪、认知和存在成分时。此外，在假设层面上，这些有效干预的核心治疗机制——如存在反思、认知重构和结构化社会联系——可能超越肿瘤学。面临其他慢性、危及生命或致残性疾病（如神经退行性、心血管或自身免疫性疾病）的个体经常经历类似的心理社会挑战，包括存在困扰、个人身份改变和社会孤立。因此，类似的心理社会干预可能被调整以有效缓解更广泛慢性病群体的孤独感，这一假设值得进一步实证研究。
4.1. 研究局限性
尽管结果积极且方法学具有优势，但若干挑战限制了这些发现的推广性。除测量工具外，主要试验中大量临床和方法学异质性仍是核心局限性。纳入研究在干预内容、剂量、持续时间、实施方式（如个体、团体或数字）、对照条件（如等待名单、常规护理或积极教育）、癌症部位、参与者年龄和随访时间线方面存在显著差异。干预方案缺乏标准化阻碍了结果间的直接比较和定量综合。
虽然总体合并效应保持一致，但纳入研究间异质性显著。在探索性亚组和元回归分析中，测量工具被确定为异质性最强的来源。然而，该发现必须谨慎解读：虽然八项研究使用UCLA，其余两个测量工具亚组各仅包含一项研究。鉴于纳入试验数量有限（N = 10），调节变量分析固有地易受统计不稳定性影响，测量工具类型应被视为候选解释因素而非异质性的结论性、包罗万象的解释。更广泛采用标准化和经过验证的工具，如UCLA，对未来荟萃分析综合至关重要。
此外，纳入研究数量少不仅限制了亚组分析的统计效力和可靠性，也限制了发表偏倚诊断（如Egger检验和图形漏斗图）的效力，这些不应被解释为不存在报告偏倚的确定性证据。
以乳腺癌女性为主以及缺乏其他癌症类型和男性研究也可能限制推广性。同样，仅少数研究进行随访评估的事实限制了对效果长期持久性的确定能力，以及识别益处持续所涉及心理机制的能力。此外，针对该人群进行干预的研究侧重于评估社会支持而非孤独感，因此被排除。最后，并非所有研究都评估了焦虑或抑郁等相关次要变量，尽管其具有明确的临床相关性。
4.2. 临床意义
本荟萃分析结果为肿瘤学临床实践提供了相关见解，强调孤独感是可修改的幸存者结局，与心理困扰、抑郁、焦虑和生活质量降低密切相关。鉴于其在积极治疗、症状管理和长期幸存中的纵向存在，肿瘤科护士和跨专业医疗团队具有独特优势，可将这些发现转化为常规临床护理。
孤独感管理不应仅被视为专门的二级转诊，实践模式应在幸存者护理访视期间在临床适当情况下整合孤独感和社会联系性的常规评估。在实施正式筛查项目的地方，必须严格由已建立的跨专业转诊路径和充分的临床资源支持，以确保识别出的困扰得到可操作的护理。肿瘤科护士可主导早期风险识别、提供简短的护士主导心理教育和应对技能干预，并将社会幸福感评估纳入幸存者护理计划。当识别出严重心理困扰、抑郁或复杂存在负担时，这些清晰的跨专业路径促进及时升级至专门的心理肿瘤学或心理健康服务。
重要的是，当前证据不支持将任何单一干预类型规定为普遍护理标准。鉴于现有文献中以乳腺癌幸存者为主、干预剂量和方案存在差异以及本荟萃分析中观察到的宽预测区间，临床建议必须保持谨慎和个体化。跨专业护理应转向个性化肿瘤护理，将个体患者偏好、癌症类型和幸存阶段与结构化心理社会资源相匹配，而非假设一刀切的方法。
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结论
总体而言，当前证据表明心理社会干预可能在成人癌症幸存者中产生中等程度的平均孤独感降低，并伴随心理健康和整体幸福感的潜在次要益处。然而，对该合并估计的信心仍受限于显著异质性、严重偏倚风险、不精确性以及未来临床环境中效果的不确定性，反映在跨越零的预测区间上。鉴于这些局限性，当前发现支持在幸存者护理中考虑和个体化实施这些项目，而非作为普遍护理标准，同时强调需要严格的纵向研究以检验长期干预持久性和最佳治疗匹配。
