《Cancers》：Association of PON2 and Its S311C Substitution with Tumor Progression and Its Significance as an Immune-Associated Prognostic Indicator in Clear Cell Renal Cell Carcinoma
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背景：透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）作为肾脏恶性肿瘤的主要组织学亚型，以代谢失调和治疗耐药为特征。尽管胞内抗氧化酶对氧磷酶2（paraoxonase 2，PON2）在多种癌症中频繁失调，但其在cc
背景：透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）作为肾脏恶性肿瘤的主要组织学亚型，以代谢失调和治疗耐药为特征。尽管胞内抗氧化酶对氧磷酶2（paraoxonase 2，PON2）在多种癌症中频繁失调，但其在ccRCC中的生物学作用——尤其是其酶活性及与肿瘤免疫微环境的相互作用——仍缺乏明确界定。方法：研究人员将整合TCGA、ICGC、GEO和CPTAC数据集的多队列分析与单细胞转录组学分析、生存及Cox回归模型、免疫浸润评估以及ccRCC细胞系中的体外功能缺失和功能获得实验相结合。结果：单细胞转录组学分析显示，PON2在ccRCC组织中显著升高，主要定位于恶性上皮细胞和内皮细胞。PON2高表达与晚期T/M分期相关，并独立预测不良预后。功能实验表明，PON2沉默与肿瘤细胞增殖、侵袭和糖酵解能力降低相关，而使用野生型——而非S311C突变型——PON2的挽救实验部分恢复了这些表型。PON2表达与糖酵解相关代谢变化及CEBPB相关的下游糖酵解靶基因（包括LDHA和PGK1）表达相关。此外，PON2高表达肿瘤表现出与免疫抑制微环境一致的转录组特征，CD8+ T细胞浸润的计算估计值升高，同时免疫检查点表达（PD-L1、CTLA4）上调，免疫抑制性细胞群（Tregs、MDSCs）的估计丰度也更高。结论：综上所述，研究人员的发现将PON2确定为与ccRCC进展、CEBPB相关糖酵解及免疫抑制微环境特征相关的候选生物标志物。
透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是肾细胞癌的主要组织学亚型，约占所有RCC诊断的70%–80%，在男性泌尿系统肿瘤中构成重大疾病负担。目前ccRCC的临床治疗包括手术切除、靶向治疗和免疫治疗，针对晚期患者的靶向药物和免疫检查点阻断虽显著改善了预后，但其持久疗效常因治疗耐药而受损，这主要源于肿瘤微环境内的深远异质性和动态代谢转变。因此，识别将代谢失调与治疗反应联系起来的新的生物标志物具有重要临床意义。肿瘤细胞代谢的基本特征是对有氧糖酵解的异常依赖，即Warburg效应。ccRCC因VHL基因失活激活HIF通路而被称为"代谢性疾病模型"，增强的糖酵解导致乳酸积累和肿瘤微环境酸化，在满足肿瘤细胞生物能量需求的同时，通过削弱细胞毒性T淋巴细胞效应功能并促进免疫抑制性调节性T细胞扩增来营造免疫抑制环境。对氧磷酶2（paraoxonase 2，PON2）是一种广泛表达的胞内抗氧化蛋白，在胃癌、膀胱癌和三阴性乳腺癌等多种恶性肿瘤中过表达并与肿瘤进展和治疗耐药相关
