尿液双酚A浓度对健康孕妇肾功能、妊娠及新生儿特征的潜在不良影响

《Journal of Xenobiotics》：Potential Adverse Effects of Urinary Bisphenol A Concentrations on Renal Function, Gestation, and Newborn Characteristics in Healthy Pregnant Women

　　

双酚类化合物对孕妇代谢和肾功能的影响，以及由此对儿童健康的影响，尚不十分清楚。本研究调查了孕妇尿中双酚类化合物（BPA、BPF和BPS）的浓度及其与肾功能和肝功能生化参数、血清抗缪勒管激素（AMH）、维生素D₃和妊娠结局的关联。研究人员收集了80名健康单胎妊娠晚期孕妇的空腹晨尿和血液样本，以定量检测尿中BPA、BPF和BPS浓度，并分析常规肾功能和肝功能生化参数。BPA在78%的尿样中被检出，而BPF为10%，BPS为5%，使其成为主要的双酚类化合物。BPA浓度与血清肌酐呈正相关，在多变量线性回归分析中调整母亲年龄、体质指数、胎龄和尿比重后，这种关系仍然显著。其浓度还与AMH呈正相关，与妊娠持续时间、新生儿体重和头围呈负相关，尽管这些关联未通过线性回归分析确认。这些发现表明，妊娠晚期BPA暴露可能影响母亲肾功能，并可能影响卵巢储备和新生儿结局，值得进一步研究。

环境内分泌干扰物（endocrine-disrupting chemicals, EDCs）可模拟雌激素干扰人体生殖与发育。双酚A（bisphenol A, BPA）是产量极大的有毒化学品，广泛用作环氧树脂和聚碳酸酯塑料的单体，可通过存储和加热食物的塑料制品、热敏纸及儿童用品等途径进入人体。孕期BPA暴露可能影响母体代谢和胎儿发育，但关于其对孕妇肾功能、肝功能及新生儿特征的影响，现有研究尚不充分。动物实验提示BPA可通过氧化应激、炎症和异常肾脏发育损伤母胎肾脏，但人类证据有限。为此，研究人员在斯洛文尼亚卢布尔雅那大学医学中心妇产科开展了一项观察性研究，于2021年9月至2024年10月纳入80名37–41周单胎妊娠健康孕妇，排除慢性病及妊娠期高血压、子痫前期、胰岛素治疗的妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）、胎儿生长受限等并发症。研究采集空腹晨尿和血样，检测尿中BPA及其类似物双酚F（bisphenol F, BPF）和双酚S（bisphenol S, BPS）的浓度，并分析肾功能、肝功能、脂肪代谢、维生素D₃及分娩和新生儿相关指标。主要发现是：BPA在78%的尿样中检出，远高于BPF（10%）和BPS（5%），为最主要暴露的双酚。多变量线性回归分析显示，尿BPA浓度与母体血清肌酐水平呈一致的正相关，调整母亲年龄、体质指数（body mass index, BMI）、胎龄及GDM、产次或教育程度后仍显著。此外，尿BPA还与血清抗缪勒管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）呈正相关，与妊娠持续时间和新生儿体重、头围呈负相关，但这些关联未在回归分析中确认。研究结论提示，即使处于相对较低的暴露水平，孕期BPA暴露也可能影响母体肾功能，并可能对卵巢储备和新生儿生长产生潜在不良影响，需进一步研究验证。

在技术方法方面，研究人员采用气相色谱-串联质谱法（gas chromatography-tandem mass spectrometry, GC-MS/MS）定量尿中BPA、BPF和BPS；采用电化学发光免疫分析法（electrochemiluminescence immunoassay, ECLIA）检测血清AMH；常规生化参数使用临床实验室标准方法。统计采用Spearman相关分析和多变量线性/逻辑回归模型，协变量选择基于文献和生物学合理性，并以尿肌酐或尿比重校正尿液稀释度。样本队列来自斯洛文尼亚卢布尔雅那大学医学中心，共80名健康单胎晚期妊娠孕妇。

结果部分如下：
3.1 研究人群特征（Study Population Characteristics）
受试者中位年龄33岁，中位BMI为24.1 kg/m2，多数为经产（55%）、高等教育（57.6%）和非吸烟者（96.7%），28.7%有饮食控制的GDM。新生儿中位胎龄39周，男女比例均衡，中位出生体重3520 g，身长51 cm，头围35 cm，Apgar评分中位为9。

3.2 孕妇尿中双酚类化合物浓度（Concentrations of Bisphenols in Urine of Pregnant Women）
BPA在78%（60/77）的尿样中检出，BPF为10%（8/77），BPS为5%（4/77）。未校正BPA浓度平均值0.2813 ± 0.1841 μg/L，中位数0.220 μg/L；肌酐校正后中位数0.3526 μg/g creatinine。BPS虽检出率低，但浓度较高（中位数3.8745 μg/L），提示个别高暴露。

3.3 母体尿BPA与女性特征（BPA in Maternal Urine and Female Characteristics）
肌酐校正的尿BPA浓度与居住地区、受孕方式、BMI、产次、既往妊娠次数、自然流产史、GDM及甲状腺功能减退均无显著相关，说明BPA暴露水平与这些母体特征无关。

3.4 母体尿BPA与新生儿特征（BPA in Maternal Urine and Neonatal Characteristics）
肌酐校正的尿BPA浓度与新生儿胎龄（r=-0.3494）、出生体重（r=-0.264）和头围（r=-0.301）呈显著负相关，但与新生儿性别、1分钟Apgar评分、脐动脉pH和脐静脉pH无相关。多变量线性回归调整胎龄后，出生体重和头围的关联未得到确认。

3.5 尿BPA与母体尿液和生化参数（Correlations Between BPA and Maternal Urine and Biochemical Parameters Related to Kidney and Liver Function, AMH, and Vitamin D3）
肌酐校正的尿BPA与尿比重（r=-0.546）和血清甘油三酯（r=-0.376）呈负相关，与血清AMH（r=0.298）呈正相关；与其余肾肝功能指标、维生素D₃等无显著相关性。

3.6 多变量线性回归分析（Multivariable Linear Regression Analysis of the Association Between Urinary BPA Concentrations and Other Maternal and Neonatal Characteristics）
该分析未发现尿BPA与母体或新生儿特征之间存在显著关联，但观察到尿BPA与母体血清肌酐之间存在一致的正相关。模型调整BMI、母亲年龄和胎龄，并进一步调整GDM、产次或教育程度，同时用尿比重或尿肌酐校正尿液稀释，关联均保持显著。

3.7 女性新生儿亚组分析（Multivariable Linear Regression Analysis of the Association Between Urinary BPA Concentrations and Maternal as Well as Female Neonate Characteristics）
在女性新生儿亚组中，血清肌酐回归模型不显著（p=0.336），但BPA与肌酐的关联方向与总体一致且幅度相近（B=13.49，95% CI: -3.06至30.04，p=0.105）；此外，尿BPA与母体血小板值显著相关（p=0.02）。

3.8 男性新生儿亚组分析（Multivariable Linear Regression Analysis of the Association Between Urinary BPA Concentrations and Maternal as Well as Male Neonate Characteristics）
在男性新生儿亚组中，血清肌酐模型显著（p=0.049），可解释37.8%的方差；ln-转化尿BPA每升高的一个单位与血清肌酐升高21.13 μmol/L相关，相当于BPA每增加10%，肌酐约升高2.0 μmol/L。尿BPA与母体平均血小板体积（mean platelet volume, MPV）显著相关（p=0.034）。但性别交互作用项不显著（p=0.470），提示无统计学证据表明该关联因新生儿性别而异，亚组差异可能受统计功效限制。

讨论部分指出，本研究是斯洛文尼亚首个针对孕妇BPA暴露的研究，所测尿BPA水平相对较低，但仍普遍检出。BPA与血清肌酐的正相关提示低水平暴露也可能损害母体肾功能。尽管肌酐校正可能产生数学上的偶联，但以尿比重校正后关联仍显著，说明并非纯粹的人工假象。妊娠期肾血流和肾小球滤过率的生理性增加会改变肾功能指标，需谨慎解读。BPA与血清甘油三酯负相关可能涉及内分泌干扰与妊娠期代谢适应的复杂交互，而非直接因果。BPA与AMH的正相关可能与其干扰AMH/AMHRII-SMAD信号通路有关，但妊娠期AMH水平本身随孕周下降，不能推断为卵巢储备改善。BPA与新生儿体重、头围的负相关仅在未校正分析中出现，文献中亦存在不一致结果，需更大样本前瞻性研究验证。局限性包括单次尿样无法反映长期暴露、样本量较小、AMH由外部实验室采用不同平台检测等。

研究结论（翻译）：总之，健康单胎妊娠晚期孕妇尿液中以BPA为主要检出双酚，暴露水平相对低于全球其他研究。即使在相对较低浓度下，母体尿BPA仍与血清肌酐升高相关，提示可能影响肾功能。尽管尿BPA与血清AMH、妊娠持续时间及新生儿出生体重和头围存在相关性，但多变量线性回归未确认独立关联。由于妊娠期母体生化指标存在多种生理性适应，解释需谨慎；观察到的新生儿体重和头围潜在关联提示产前BPA暴露可能影响胎儿生长，但需在更大样本孕妇中进一步验证。这些观察支持低剂量EDC暴露可能具有生物学效应的现有证据。未来需开展妊娠期纵向暴露评估，纳入多种内分泌干扰物混合物，并追踪儿童远期健康结局，以阐明其临床意义。