柬埔寨抗菌药物耐药性“全健康”范围综述：证据图谱与肺炎克雷伯菌研究洞察

《Microorganisms》：A One Health Scoping Review of Antimicrobial Resistance in Cambodia: Evidence Mapping and Insights into Klebsiella pneumoniae

　　

中文摘要翻译 抗菌药物耐药性（antimicrobial resistance, AMR）是一项日益严峻的全球公共卫生威胁，对包括柬埔寨在内的中低收入国家（low- and middle-income countries, LMICs）造成尤为严重的影响。AMR在相互关联的人类、动物、食品和环境部门间的分布格局，凸显了采用“全健康”（One Health）方法理解和应对该问题的重要性。在柬埔寨，包括肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）在内的关键病原体中，AMR的报告日益增多。尤其值得注意的是，该菌中黏菌素（colistin）和碳青霉烯类（carbapenem）耐药的出现具有重大临床关切，因为这削弱了用于治疗严重多重耐药（multidrug-resistant, MDR）感染的关键抗菌药物的有效性，导致发病率和死亡率上升，并增加医疗成本。本范围综述旨在系统性地绘制和总结柬埔寨在人类、动物、食品和环境部门中现有的关于AMR的“全健康”证据。通过整合这些相互关联部门的证据，本综述识别了主要的AMR模式、潜在的传播途径和相关风险因素，以及优先病原体，以期为未来的研究重点和政策制定提供信息。遵循PRISMA-ScR指南，研究人员检索了PubMed/MEDLINE、Europe PMC、Google Scholar、Google Search和灰色文献来源。在识别出的611条记录中，对455条唯一记录进行了筛选，最终纳入94项研究进行分析。数据按人类、动物、食品和环境部门分类进行叙述性总结。肺炎克雷伯菌作为预先指定的重点关注病原体被纳入，这是基于其在柬埔寨背景下的临床相关性和AMR相关性。柬埔寨的AMR负担较高，尤其在革兰氏阴性菌（如肺炎克雷伯菌）中。纳入的研究报告了显著的AMR情况，其估计值因人群、环境、标本类型、研究周期和实验室定义的不同而有较大差异。在医院和社区环境中均观察到高比例的产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase, ESBL）菌株，以及报告的黏菌素和碳青霉烯耐药。肺炎克雷伯菌是医疗相关感染和新生儿脓毒症中的关键病原体，多重耐药（MDR）和碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant K. pneumoniae, CRKP）菌株的报告频繁。连接人类、动物、食品和环境部门的证据有限。由于关于共享耐药决定簇和遗传相似分离株的数据本质上是横断面的，它们仅提示潜在途径，无法证明定向传播。AMR的主要驱动因素和相关因素包括抗菌药物使用不当、农业实践、诊断能力有限、感染预防与控制不足以及环境污染。柬埔寨在基因组监测和跨部门AMR研究方面仍存在显著空白。解决这些空白需要加强“全健康”工作和整合性的跨部门监测。肺炎克雷伯菌可作为医疗相关AMR监测的“全健康”哨兵病原体，尤其是ESBL和CRKP菌株。然而，这一潜力需要通过病原体中立、纵向和跨部门的监测来评估。加强实验室能力、改善抗菌药物管理、发展整合监测系统对于缓解该国的AMR至关重要。

论文主体内容总结

1. 引言

抗菌药物耐药性（AMR）已成为全球健康面临的最严峻挑战之一，削弱了众多广泛使用抗生素的有效性，导致感染相关死亡率上升和医疗成本急剧增加。AMR负担在中低收入国家最为沉重，脆弱医疗体系、抗菌药物管理不足、感染控制环境压力等因素共同推动了耐药病原体的快速出现和传播。2019年，AMR与全球约495万例死亡相关，其中127万例直接归因于耐药感染。若不采取有效干预，到2050年每年归因于AMR的死亡人数可能达到1000万。

柬埔寨是理解东南亚AMR动态的重要场景，其医疗体系快速变革、农业活动活跃、环境界面类型多样。医疗环境中耐药菌株的出现和扩增部分归因于抗生素处方不当、自我用药、缺乏临床监督的广泛非处方获取、住院时间延长、感染管理不足、诊断能力有限、微生物监测系统薄弱以及劣质或假药流通。农业方面，集约化家庭牲畜饲养和非正规动物市场，以及畜牧业和水产养殖中的抗菌药物使用，均对AMR有贡献。环境暴露，包括受污染的食物、水和土壤，以及水、环境卫生和个人卫生（WASH）系统不足，也促进了耐药生物体的持续存在和传播。

柬埔寨AMR的特点是在关键细菌病原体中存在大量耐药，尤其是肠杆菌目（Enterobacterales），包括肺炎克雷伯菌。后者是世界卫生组织ESKAPE名单中的六种病原体之一，该名单确定了用于监测和干预的优先生物体。肺炎克雷伯菌因其高能力获取和传播耐药决定簇而被纳入名单，包括质粒介导的超广谱β-内酰胺酶（ESBL），导致多重耐药（MDR）表型的发展。这在最后防线抗生素（如黏菌素和碳青霉烯类）方面尤为突出。在柬埔寨，肺炎克雷伯菌显示出高碳青霉烯耐药流行率，凸显了该生物体作为AMR监测优先病原体的重要性。此外，监测肺炎克雷伯菌的耐药性可作为监测柬埔寨整体AMR趋势的代理指标。

与若干其他临床重要AMR病原体不同，柬埔寨大多数关于肺炎克雷伯菌的证据来自医疗环境。文献中确定的潜在传播或扩散途径包括人际接触（如卫生工作者手部）、受污染的医疗设备以及医疗环境内的持续存在或扩散。基因组和流行病学研究也表明肺炎克雷伯菌可出现在医疗环境之外，包括社区和动物群体；然而，对这些区域之间传播方向、时间和程度的表征仍不完整。

尽管文献日益增多，柬埔寨AMR研究在研究学科和部门间仍呈碎片化。整合现有证据对于为未来研究和政策建立基线至关重要。近期报告描述了加强柬埔寨“全健康”协调的努力，该国已制定了2025–2029年AMR多部门国家行动计划。本范围综述的主要目的是绘制迄今为止柬埔寨AMR的“全健康”证据，包括其地理分布、关键发现和研究空白。更具体地说，旨在表征柬埔寨AMR证据在人类、动物、食品和环境部门中的覆盖程度。综述还旨在识别肺炎克雷伯菌AMR的主要驱动因素和风险因素，并评估将该生物体作为“全健康”框架内医疗相关AMR监测潜在哨兵的相关性。

2. 材料与方法

2.1 研究设计与检索策略

采用PRISMA-ScR方法，本范围综述绘制了柬埔寨在人类、动物、食品和环境部门的AMR证据，并预先聚焦于肺炎克雷伯菌。检索了PubMed/MEDLINE、Europe PMC、Google Scholar和Google Search。后两个来源作为补充发现来源，因为相关柬埔寨证据未在文献数据库中一致索引。还检索了定向的政府和机构来源以获取相关灰色文献。检索限于在柬埔寨或柬埔寨人群中开展的研究，并使用受控词汇和自由文本术语的组合，涉及AMR、耐药表型、细菌病原体、肺炎克雷伯菌以及相关人类、动物、食品和环境背景。截至2026年5月11日发表的文献符合资格。综述方案未在公共注册库或方案存储库中前瞻性注册。

2.2 研究筛选过程

记录从PubMed/MEDLINE、Europe PMC、Google Scholar和Google Search中保留，汇合并导入参考文献管理软件，去除重复项。其余唯一记录导入Covidence进行标题/摘要和全文筛选。三位评审员独立筛选记录，分歧通过讨论和共识解决。纳入标准包括：在柬埔寨或柬埔寨人群中开展的研究，涉及人类、动物、食品和/或环境群体；研究涉及AMR，包括MDR、XDR、PDR、ESBL产生、碳青霉烯耐药或相关耐药表型；细菌病原体，特别是ESKAPE生物体和其他肠杆菌目；与AMR和“全健康”相关的流行病学、临床、实验室、监测或风险因素结果；观察性、监测、实验室或公共卫生研究设计；英文发表且不限年份。仅纳入英文出版物，因评审团队缺乏足够的翻译能力对非英文记录进行严格评估。

2.3 数据提取与总结

三位评审员使用预定义的Microsoft Excel模板独立提取关键信息，包括标题、作者、发表日期、研究环境、人群、部门、病原体、AMR表型或决定簇、关键定量发现以及与风险因素或潜在传播途径相关的证据。使用叙述性综合进行描述性分析。发现被组织起来以绘制人类、动物、食品和环境部门的AMR证据，并评估肺炎克雷伯菌在该证据库中的潜在作用。由于纳入研究在设计、人群、抽样框架、实验室方法和耐药定义方面差异显著，未进行流行率估计的定量合并或加权。此外，由于范围综述的主要目标是AMR证据图谱，未进行正式偏倚风险评估。

3. 结果

3.1 证据格局：“全健康”图谱

最初保留611条记录，去除156条重复项后，455条唯一记录中356条在标题/摘要筛选中未达纳入标准，99条记录接受全文评估，5条被二次排除，最终纳入94项研究，包括92篇同行评审文章和2篇灰色文献来源。纳入研究发表于2009年5月至2026年4月间。证据总结显示AMR发生在相互关联的人类、动物、食品和环境部门中，凸显了“全健康”方法的必要性。大多数研究聚焦于肠杆菌目，特别是大肠杆菌和肺炎克雷伯菌。肺炎克雷伯菌似乎是医疗设施中感染的主要原因，包括血流感染和新生儿重症监护病房（NICU）暴发。大肠杆菌表现出跨越社区环境、食物链和环境储库的广泛生态分布。两者合计占纳入文章的32%。关于其他病原体，沙门菌属研究涵盖人类、动物和食品数据；志贺菌属、淋病奈瑟菌、金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA）、肺炎链球菌、结核分枝杆菌和幽门螺杆菌主要在人类临床环境中研究，在动物、食品或环境环境中代表性有限。少数研究在跨部门环境中调查混合肠杆菌目病原体，另有研究聚焦于医疗相关传播和脆弱人群，特别是新生儿和儿童。

3.2 关键病原体的AMR模式

柬埔寨AMR证据总结显示多个优先病原体的AMR负担持续高企且不断扩大。肠道细菌病原体，如沙门菌属和志贺菌属，表现出高MDR水平以及氟喹诺酮类和第三代头孢菌素耐药性增加。淋病奈瑟菌在性传播感染人群中显示出对超广谱头孢菌素敏感性降低。金黄色葡萄球菌（包括MRSA）在医院、社区和牲畜相关环境中仍然普遍。肺炎链球菌在疫苗驱动的血清型替换后，特别是在儿科人群中，继续表现出对β-内酰胺类抗生素的耐药性演变。结核分枝杆菌证据表明总体MDR-TB负担较低，但出现与rpoB和gyrA突变相关的氟喹诺酮耐药。幽门螺杆菌显示高MDR（57–76%），特别是甲硝唑耐药。艰难梭菌在住院成人中显示显著定植和新兴耐药模式。相比之下，肠杆菌目（大肠杆菌和肺炎克雷伯菌）显示显著更高的AMR负担，ESBL产生率在不同人群和环境中报告为30–82%，社区携带分离株高达84%，医院相关分离株高达98%。大部分耐药由关键决定簇驱动，包括blaCTX-M、blaNDM、blaOXA-48和mcr基因（mcr-1、mcr-3、mcr-8）。尽管MDR肠杆菌目，特别是大肠杆菌，已在人类、动物、食品和环境部门中被广泛研究，但大多数肺炎克雷伯菌证据来自医院研究，凸显了该病原体在非临床环境中发生、传播和耐药模式的重大知识空白。肺炎克雷伯菌在柬埔寨的演变尤为令人担忧，因其对最后防线抗生素（包括碳青霉烯类和黏菌素）的耐药性在特定环境中不断增加。碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）通常与移动遗传元件和高风险克隆相关，与医疗相关感染（包括新生儿脓毒症和血流感染）密切相关。需强调，由于这些研究使用不同设计和采样方法，且完全依赖横断面数据，此结果不能解释为国家时间趋势。

3.3 柬埔寨潜在的AMR传播途径

肺炎克雷伯菌主要在医院环境中报告；对MDR肠杆菌目证据的总结基于人类、动物、食品和环境部门的发现。产ESBL的大肠杆菌，尤其是产生CTX-M酶的菌株，可能在人类、牲畜和环境储库间传播。研究已识别出同一地理区域内跨部门的密切相关克隆菌株，支持来源间相互关联的假说。社区环境中ESBL产生肠杆菌目高流行率（高达84%）与接触粪便污染的水和土壤密切相关，凸显了环境污染在维持和传播耐药菌株中的作用。类似地，MDR大肠杆菌（包括产生mcr基因的菌株）通过食物链和直接接触牲畜传播。有强证据表明mcr-1及相关耐药基因存在于农场动物产品和食品中，且农场层面MDR流行率较高。这表明农业抗菌药物使用不仅促进耐药生物体的传播，还促进其在食用动物生产系统中的选择和扩增，从而通过食物链促进其向人类传播。在志贺菌属研究中，潜在传播主要发生在社区环境中，通过人际接触和水源污染，卫生系统不良导致高MDR菌株率。伤寒沙门菌（特别是MDR H58谱系）与通过粪口途径的水源性传播密切相关，主要影响儿童。金黄色葡萄球菌方面，人畜共患传播是推断途径，MRSA在人类和牲畜间循环。纳入文章还显示高流行率的MDR沙门菌菌株（69–91%）在牲畜、屠宰场和人类群体中循环，受污染食品可能是人畜共患传播的重要途径。MDR和广泛耐药（XDR）淋病奈瑟菌菌株（包括FC428谱系）已通过抗菌药物敏感性和基因组监测研究识别，其通过国际传播网络的扩散促进了耐药菌株的引入和传播。肠杆菌相关食品AMR也显著，人类传播主要通过食用受污染发酵食品发生，部分研究估计>50%的发酵食品含有MDR肠杆菌群体。此外，水生栖息地通过气单胞菌属和弧菌属在水产养殖环境、鱼类市场和人类群体间的循环，显著促进MDR负担。在基因组层面，水平基因转移是AMR传播的重要机制，质粒介导的ESBL和其他耐药决定簇在人类、动物和环境部门间流动。在社区环境中，居住在近距离或共享空间的人群驱动产ESBL肠杆菌目和MRSA的传播。新生儿感染主要通过医院内人际或环境来源传播，而非母婴传播。人类医疗和牲畜生产中的不当抗生素使用仍是AMR出现和传播的主要驱动因素。医疗环境可作为产ESBL肠杆菌目的重要储库和传播枢纽，促进耐药生物体向社区环境的扩散。肺炎克雷伯菌尤其以在医院中易于传播著称，特别是在NICU中，全基因组测序已记录明确的暴发集群。产ESBL肠杆菌目在所有部门中的强烈存在，结合涉及遗传相关肺炎克雷伯菌克隆的医院驱动传播证据、环境持续性和质粒介导基因交换，提供了促进肺炎克雷伯菌出现和传播的生物学和生态学框架。综合来看，这些发现表明柬埔寨AMR涉及人类、动物、食品和环境部门的相互作用，医疗环境作为重要扩增点。然而，证据在部门间分布不均，对区域间传播的直接证据有限。

3.4 柬埔寨AMR定植和感染的风险因素

纳入研究表明柬埔寨AMR与行为、临床、环境、农业和结构性风险因素的组合相关，这些因素在不同部门同时运作。人类健康部门中抗生素的不当使用是耐药性的主要决定因素，包括自我用药、非处方获取和临床医生过度处方。例如，部分研究强调住院患者不当处方率高达86%。广泛的抗菌药物暴露可能通过消除敏感细菌同时允许ESBL产生和MDR病原体（包括肺炎克雷伯菌）持续存在和增殖，从而有利于耐药生物体的生存和扩张，即选择性压力。与该国AMR定植和感染相关的其他主要因素包括重症监护病房（ICU）尤其是NICU入院、住院时间延长和侵入性医疗操作。新生儿AMR风险受母体定植影响，孕妇中已观察到MDR肺炎克雷伯菌证据，存在部分垂直和/或早期生命传播导致新生儿感染/定植的潜力。此外，免疫系统薄弱和医疗环境暴露高导致幼儿和新生儿MDR感染负担显著。成人群体也因无保护性行为、监测有限和性传播感染暴露而面临AMR风险。结构性因素方面，社区环境中缺乏适当的WASH基础设施是环境污染的主要驱动因素，进而促进AMR定植和感染。食用受污染的肉类、鱼类和发酵产品是AMR传播的另一途径。人畜共患传播的ESBL和MDR生物体也已记录，尤其是通过家庭层面人与动物的日常互动。更大规模上，集约化畜牧和水产养殖中抗生素的使用已被确定为MDR生物体及其向食品供应扩散的重要驱动因素。AMR病原体的出现和传播受社会经济障碍（获取专业医疗服务）和卫生系统层面结构性因素（诊断可及性有限、微生物监测能力不足）的影响。此外，地方和区域层面抗生素监管不足，以及劣质和假冒抗生素的存在（占东南亚地区所用抗生素的三分之一），可能导致不当抗菌药物暴露和亚治疗剂量。高人口密度和共享住房可能进一步促进社区内耐药生物体的循环。需注意，这些因素应被解释为与AMR相关的结构性决定因素或条件，而非特定传播事件的独立证明原因。

3.5 柬埔寨肺炎克雷伯菌的洞察

纳入的15项与肺炎克雷伯菌相关的研究中，大多数在医院进行，院内传播在暴发调查中被推断或证实。基因组研究证据进一步支持推断的医院内肺炎克雷伯菌传播，NICU中菌株表现出高定植率（>86%）和明确的医院内传播网络。此外，两篇文章提供了人类和动物间共享产CTX-M克隆的证据，显示医院、社区和动物养殖部门储库间的联系。15项研究中，报告的ESBL流行率在不同环境中从30%到98%不等。具体而言，一项研究中社区携带分离株流行率达84%，医院相关分离株达98%，该出版物还报告了39%的第三代头孢菌素耐药率。血流感染分离株中98%为产ESBL菌株，同时报告了产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（CRKP）的日益增加。约12%的柬埔寨医院环境中肺炎克雷伯菌感染为产碳青霉烯酶菌株，表明临床分离株耐药性的快速出现。肺炎克雷伯菌已在社区和儿科人群中被报告。一项儿童研究显示55%（82/148）的参与者携带含一个或多个ESBL基因的肠杆菌分离株，包括产ESBL肺炎克雷伯菌。另一项研究报告82%的儿童肺炎克雷伯菌分离株为MDR。儿科感染中肺炎克雷伯菌分离株的高第三代头孢菌素耐药率对临床医生管理儿科患者构成重大挑战。关于传播途径，一项研究报告56%的孕妇携带MDR肺炎克雷伯菌，提示潜在母体储库和新生儿暴露风险。然而，研究新生儿肺炎克雷伯菌感染的研究表明，获得更多通过医院内和环境途径发生，而非经确认的垂直传播。此外，临床研究表明产ESBL肺炎克雷伯菌菌株引起的感染，特别是肺炎和血流感染，与住院成人患者死亡率增加相关。肺炎克雷伯菌的高ESBL产生、MDR特征、新兴碳青霉烯耐药、主要医院内传播途径以及人畜共患循环证据，均凸显了该生物体作为柬埔寨“全健康”方法下未来多学科研究和政策制定中哨兵、相关和代表性病原体的潜力。

4. 讨论

AMR是最紧迫的全球公共卫生威胁之一，尤其涉及肠杆菌目病原体。在柬埔寨，多种细菌病原体导致AMR负担，包括肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属、肺炎链球菌、结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、幽门螺杆菌、艰难梭菌和淋病奈瑟菌。肺炎克雷伯菌在临床上很重要，因其引起严重感染并可获取blaCTX-M、blaNDM和blaOXA-48等耐药决定簇。虽然承认其预指定构成潜在选择偏倚，但其在所选研究中与MDR、碳青霉烯耐药和医疗相关暴发的反复关联表明其可作为柬埔寨医疗相关AMR监测的潜在哨兵生物体。肺炎克雷伯菌主要被表征为优势医院内病原体，NICU是主要扩增位点。其约占柬埔寨报告细菌分离株的16%，是继大肠杆菌后第二广泛传播的病原体。然而，与大肠杆菌相比，柬埔寨肺炎克雷伯菌研究有限，提示其存在被低估。尽管在“全健康”框架下研究肺炎克雷伯菌具有相关性，但现有证据显示该病原体研究尤为碎片化。柬埔寨肺炎克雷伯菌流行病学仅在部分程度上被表征，特别是在医疗环境之外。大多数研究聚焦于临床和新生儿环境，人类-动物-食品-环境界面的潜在传播动力学数据相对有限。尽管“全健康”基因组证据显示人类和动物间共享产ESBL克隆，但相关发现数量和范围有限。类似地，食品系统、水产养殖和环境区域中的肺炎克雷伯菌证据稀疏，阻碍了对上游储库和传播网络的全面理解。这造成关键盲点，无法确定医院是持续存在的主要驱动因素还是反复外部再引入对临床负担有显著贡献。柬埔寨AMR格局表明肺炎克雷伯菌位于涉及人类-动物-食品-环境污染的多重传播途径交汇处，但证据未建立该病原体的单一互联传播系统或定向途径。医疗暴露、抗菌药物使用、农业实践、环境污染和结构性约束可能创造选择和维持耐药的条件。医疗相关风险因素如住院时间延长、ICU/NICU入院和侵入性操作进一步放大传播风险。结构性限制包括诊断能力薄弱、基因组监测有限、感染预防与控制不足和WASH基础设施差，进一步维持传播循环。临床上，CRKP感染代表重大治疗挑战，治疗选择日益限于更古老、毒性更大或效果较差的药物，导致住院时间延长、医疗成本增加和死亡率升高。脆弱人群，特别是新生儿、幼儿和危重患者，因暴露增加和治疗选择减少而承受不成比例的负担。本范围综述存在若干局限性：Google Scholar和Google Search作为补充来源标准化和可重复性较低；英语语言限制可能排除相关高棉语出版物；大量相关灰色文献可能未发表或索引不足；检索未包括Scopus、Embase等重要来源，可能系统性地低估了动物、食品、农业、兽医和环境部门的证据；94项纳入研究高度异质，限制直接比较并排除定量合并；地理覆盖不均和时间趋势评估受限；基因组数据有限阻碍传播途径重建。这些局限性表明柬埔寨需要标准化、纵向、跨部门的AMR监测。综述发现支持加强柬埔寨“全健康”协调的AMR研究、监测和政策制定的必要性。优先事项应包括扩展基因组测序能力、环境和农业监测、改进临床和非临床数据集整合。加强感染预防与控制、抗菌药物管理和有效监管人类和兽医部门的抗生素使用至关重要。肺炎克雷伯菌可作为医疗相关AMR监测的潜在候选哨兵，其更广泛的“全健康”哨兵价值需通过病原体中立、纵向和跨部门监测来检验。

5. 结论

在柬埔寨，AMR是一项重大且异质的公共卫生威胁，涉及人类、动物、食品和环境部门，尽管当前证据库以临床和医院研究为主。本范围综述凸显了广泛MDR和产ESBL肠杆菌目，肺炎克雷伯菌频繁涉及医疗相关感染、新生儿暴发和高优先耐药表型（包括碳青霉烯耐药）。然而，部门间传播的证据仍然有限，报告的耐药估计值因人群、环境、标本、采样周期和实验室定义的不同而有显著差异。鉴于这些发现，肺炎克雷伯菌最好被视为医疗相关AMR监测的潜在哨兵生物体，而非已确证的普遍“全健康”哨兵。加强纵向基因组监测、实验室能力、抗菌药物管理、感染预防与控制以及整合“全健康”监测，对于表征潜在传播途径和指导柬埔寨协调一致的AMR行动至关重要。