《Microorganisms》：The Vaginal Microbiome Across the Continuum from HPV Infection to Cervical Cancer: A Narrative Review
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持续性高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染是宫颈上皮内瘤变（CIN）及浸润性宫颈癌的核心先决条件。累积的转化医学证据证实，以保护性乳杆菌属（Lactobacillus）菌株为主导的阴道微生态稳态从根本上调控着HR-HPV感染的启动、持续与自发清
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持续性高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染是宫颈上皮内瘤变（CIN）及浸润性宫颈癌的核心先决条件。累积的转化医学证据证实，以保护性乳杆菌属（Lactobacillus）菌株为主导的阴道微生态稳态从根本上调控着HR-HPV感染的启动、持续与自发清除，而以乳杆菌耗竭及厌氧病原菌过度增殖为特征的微生态失调则营造了一种促炎性、免疫抑制的黏膜微环境，加速病毒滞留与宫颈恶性转化。研究人员对主要发表于2021年1月至2026年4月期间的研究开展了一项叙述性综述。检索了PubMed、Web of Science、CNKI、万方数据及维普数据库，检索词涵盖阴道微生物组、HR-HPV感染、CIN、宫颈癌、潜在机制、微生物生物标志物及微生物组调节干预等相关术语。优先纳入经同行评议的相关流行病学、机制性及临床研究，稿件撰写参照叙述性综述文章评估量表（SANRA）。本综述系统描绘了阴道微生物群与HR-HPV在宫颈癌连续谱中的双向调控串扰。微生态失调破坏阴道酸性屏障、重塑局部细胞因子网络、损害抗病毒固有免疫，并调节HPV E6/E7致癌基因转录；反之，HR-HPV癌蛋白重塑微生物群落结构以维持失调反馈环路。本综述详细阐述了失调菌群诱导的三条核心致癌级联通路：上皮屏障侵蚀、代谢重编程以及宿主与病毒基因组的表观遗传重塑。系统梳理了从一过性HPV感染至高级别CIN及癌变的进行性宫颈病变各阶段所对应的动态微生物特征。总结了微生态靶向干预的从实验室到临床转化进展，包括单菌株/多菌株益生菌补充、工程化乳酸菌治疗性疫苗、阴道微生物群移植（VMT）以及重建阴道微生态平衡的中医药疗法。阐述了微生物多样性、菌株水平单核苷酸变异（SNV）及分类学生物标志物在早期筛查、疗效预测及术后复发风险分层中的临床应用。这一以阴道微生物组为核心的综合框架阐明了HR-HPV沿宫颈癌全程进展的内在机制，并提供了阻断该级联过程切实可行的临床手段。当前的瓶颈问题，包括益生菌标准不统一、临床前模型局限性以及尚未解决的肠道–阴道微生物群相互作用，均需在广泛临床转化前进一步深入研究。
论文主体内容总结
3. 阴道微生物组与HPV感染：从实验室到临床
3.1 阴道微生物组失调促进HPV感染及其持续性
阴道微生物组失衡，即社区状态类型IV（CST IV），是人体更易感染HPV并发展为持续性感染的重要诱因。定植于阴道上皮的乳杆菌分解糖原产生乳酸，维持阴道pH低于4.5，该酸性环境可直接抑制微生态位中条件致病菌的过度增殖。乳杆菌还分泌H2O2、细菌素及抗菌肽等活性物质，破坏病原菌结构并抑制其增殖。乳杆菌可与潜在致病菌竞争营养物质和上皮黏附位点，阻止病原菌黏附黏膜及后续组织侵袭。乳杆菌及其代谢产物进一步作用于上皮细胞和免疫细胞，一方面促进机体合成更多抗菌肽，另一方面调节局部细胞因子应答水平，涉及的细胞因子包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-2、IL-10和IL-17。一旦阴道微生物稳态被打破，通常伴随乳杆菌数量减少以及乳酸和其他保护性代谢物含量下降，这会破坏宫颈阴道上皮屏障的完整性，使组织更易受到微生物和病毒侵袭。厌氧菌过度增殖通过触发促炎细胞因子和趋化因子释放来维持黏膜炎症。失调条件下富集的多种微生物还分泌黏蛋白降解酶，如唾液酸酶、黏蛋白酶和糖苷酶，破坏保护性黏液层的结构稳定性，使HPV更有效地穿透上皮间隙并接近基底上皮细胞。阴道失调还干扰模式识别受体介导的抗病毒防御机制，特别是TLR3表达下调或信号转导受阻导致I型干扰素分泌不足，机体固有抗病毒能力下降，HPV更易实现免疫逃逸。此外，HPV感染并非被动接受菌群调控，高危型HPV编码的E6和E7癌蛋白可干扰NF-κB和TLR免疫信号级联反应，抑制阴道黏膜抗菌肽合成，削弱乳杆菌定植能力，促进菌群向CST IV转化，加剧微生态失调。年龄是影响阴道微生物组组成与HPV感染的关键因素：15–25岁人群HPV感染率最高但清除能力强；35–44岁是持续性感染和癌前病变累积的关键转折点；围绝经期至绝经后雌激素水平下降导致阴道上皮萎缩和糖原丢失，乳杆菌难以稳定生存，同时免疫衰老进一步降低病毒清除能力。雌激素代谢相关的肠道微生物基因及其产物（estrobolome）可能通过改变雌激素可用性间接影响阴道微环境，但该肠–雌激素–阴道微生物轴尚不完全明确。
3.2 阴道微生物组失衡的临床表现及其与HPV易感性的关联
3.2.1 阴道微生物组失调与持续性HR-HPV感染或清除的临床相关性
一项结合网络荟萃分析的系统综述发现，非乳杆菌优势型阴道微生物群女性发生新发HPV感染、持续性感染、高级别宫颈病变及宫颈癌的风险增加，当卷曲乳杆菌（Lactobacillus iners）相对丰度较高时风险尤为显著。另一项系统综述和荟萃分析显示，HPV阳性人群总体微生物多样性高于未感染对照组，且群落特征随疾病严重程度变化：HPV感染早期以加德纳菌属（Gardnerella）为主导，出现病变时普雷沃菌属（Prevotella）、卟啉单胞菌属（Porphyromonas）和Dialister数量逐渐增加。一项纳入21,446名女性的荟萃分析显示，细菌性阴道病与HR-HPV感染风险增加显著相关。哥斯达黎加HPV疫苗试验的前瞻性巢式队列研究显示，卷曲乳杆菌与病毒清除高度相关，加德纳菌与CIN2+进展关联最强，中介分析表明基线加德纳菌高丰度通过增加微生物多样性诱导CIN2+病变。一项纳入6085名受试者的大型回顾性队列机制研究结合实验验证发现，HPV E7癌蛋白干扰宿主NF-κB和Wnt/β-catenin信号通路，下调上皮细胞合成的宿主防御肽水平，减少乳杆菌增殖所需的关键氨基酸来源，导致阴道微生态失调，并将后续细菌性阴道病风险提高2.35倍。针对HPV亚型特异性相互作用，一项纳入7项宏基因组测序研究的系统综述显示，HPV16感染伴随卷曲乳杆菌相对丰度显著降低和阴道加德纳菌定植升高。一项纳入624名中国女性的横断面研究发现，HPV感染患者中卷曲乳杆菌数量显著增加，细菌性阴道病和HR-HPV感染是CIN病变的独立危险因素。一项基于公共16S rRNA基因测序数据的荟萃分析筛选出与宫颈恶性病变进展相关的微生物标志物，链球菌属（Streptococcus）、梭杆菌属（Fusobacterium）、假单胞菌属（Pseudomonas）和厌氧球菌属（Anaerococcus）在宫颈癌样本中显著增加。体外机制研究证实，卷曲乳杆菌和加塞乳杆菌（Lactobacillus gasseri）可显著抑制HPV16感染细胞中E6和E7基因表达及癌蛋白产生，而阴道加德纳菌和巨球型菌（Megasphaera micronuciformis）显著上调E6/E7表达水平，降低p53和pRb含量，增加进入S期的细胞比例。
3.2.2 从观察到干预：调节阴道微生物组以清除HPV
益生菌干预旨在重建乳杆菌主导的阴道微生态。一项荟萃分析证实益生菌辅助治疗可有效提高宫颈上皮内瘤变患者的HPV转阴率。一项纳入117名合并细菌性阴道病和HPV感染女性的初步随机试验显示，鼠李糖乳杆菌BMX 54阴道给药6个月优于3个月短疗程。一项多中心随机安慰剂对照试验纳入62名新诊断HPV感染者，口服卷曲乳杆菌M247使HPV清除率从31.8%提高至60.0%。一项纳入100名HR-HPV感染女性的前瞻性对照初步研究显示，阴道内移植卷曲乳杆菌chen-01可降低HPV病毒载量、提高病毒清除率并缓解阴道炎症。工程化益生菌载体疫苗方面，口服候选疫苗BLS-M07利用重组干酪乳杆菌呈递HPV16 E7抗原，在CIN3患者的I/IIa期剂量递增临床试验中，8名受试者中6名治愈，有效率75%。GLBL101c是另一种基于干酪乳杆菌的口服疫苗，在纳入40名HPV16阳性CIN2患者的随机双盲安慰剂对照IIb期试验中，16周内2名受试者病变完全消退，但治愈率仅10%，临床疗效不理想。阴道微生物群移植（VMT）直接移植整套微生物群落以重塑微生态环境，但目前缺乏VMT对HPV相关宫颈病变有效的临床证据。中医药疗法方面，一项前瞻性临床试验探索了加味二妙颗粒（JWEMGs）对持续性HR-HPV感染的治疗效果，纳入65例湿热下注证患者，口服两个疗程共3个月后，HR-HPV总体转阴率为73.85%，其中完全清除55.38%，部分清除18.46%，同时显著改善阴道清洁度、pH值、Nugent评分和Donders评分。宏基因组测序显示治疗后卷曲乳杆菌成为优势微生物标志物，群落分型从CST III/IV向卷曲乳杆菌主导的CST I转变。代谢组学研究进一步揭示了加味二妙颗粒干预引发的广泛代谢重编程。
4. 阴道微生物组与宫颈癌：从实验室到临床
4.1 微生物失调与持续性HPV感染及癌前病变
宫颈HPV感染、病毒持续和癌前病变与非乳杆菌优势型阴道失调密切相关，典型特征为CST IV主导模式、微生物α多样性升高及多种厌氧菌属过度增殖，代表性失调相关微生物包括阴道加德纳菌、普雷沃菌属、Fannyhessea vaginae（原名Atopobium vaginae）、Sneathia、巨球型菌属、消化链球菌属和厌氧球菌属。随着宫颈疾病从正常上皮进展至LSIL、HSIL和宫颈癌，乳杆菌优势地位下降，厌氧菌主导群落日益普遍。一项纳入17项研究的荟萃分析发现，CIN或宫颈癌患者中Sneathia丰度显著高于HPV阴性个体，普雷沃菌属在宫颈癌中富集。
4.1.1 CIN1阶段的转变
HR-HPV感染和CIN1伴随阴道微生物群的早期改变，卷曲乳杆菌、加塞乳杆菌和詹氏乳杆菌（Lactobacillus jensenii）等有益乳杆菌总体丰度明显下降，微生物多样性增加，加德纳菌属和普雷沃菌属等条件致病菌和厌氧菌增殖，提示CIN1是宫颈病变过程中的早期过渡阶段。
4.1.2 CIN2和CIN3阶段的进一步进展
当病变进展至CIN2和CIN3时，阴道微生态失调程度显著加重。HSIL/CIN2-3常表现为乳杆菌进一步耗竭，尤其是卷曲乳杆菌，以及多种厌氧或机会性菌群富集，包括加德纳菌属、普雷沃菌属、Sneathia、Atopobium/Fannyhessea和脲原体属（Ureaplasma）。高级别病变通常伴随更高的微生物多样性。
4.2 失调促进宫颈癌发生与进展的机制
4.2.1 局部微环境改变
乳杆菌定植减少降低阴道乳酸分泌，导致局部pH升高，为厌氧病原菌增殖创造适宜条件。CST IV特征菌群分泌唾液酸酶等黏蛋白降解酶，破坏上皮紧密连接结构，削弱宫颈黏膜屏障保护能力，使HPV更易侵入上皮基底层。厌氧菌及其生物活性产物激活Toll样受体，持续释放IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等促炎细胞因子，使宫颈长期处于低度慢性炎症状态。长期炎症导致活性氧积累、DNA损伤、基因组不稳定及DNA修复机制紊乱，同时抑制CXCL14等趋化因子，削弱抗原呈递细胞功能，阻碍T细胞募集和活化，帮助HPV实现免疫逃逸。
4.2.2 代谢物改变
卷曲乳杆菌和詹氏乳杆菌分泌D-乳酸以维持阴道代谢稳定并构建免疫保护，而卷曲乳杆菌主要合成L-乳酸，对菌群失调和病毒侵袭的保护作用较弱。D-乳酸具有抗肿瘤作用，可调节YAP1信号活性，调控宫颈干细胞更新周期。卷曲乳杆菌分泌的芥酸可激活PPAR-δ通路并诱导宫颈癌类器官铁死亡。失调状态下阴道生物胺含量显著增加，pH升高，促进BV相关细菌增殖并增强病原菌毒力。CIN进展至CIN2和CIN3时，菌群代谢途径从氨基酸和碳水化合物代谢转向核苷酸代谢和肽聚糖合成途径富集。HPV E6和E7癌蛋白增强糖酵解强度，促进Warburg效应，抑制线粒体氧化磷酸化。肿瘤细胞借助MCT-1和MCT-4转运体高效代谢乳酸，维持异常Warburg表型。大量乳酸分泌加剧局部微环境酸化，稳定HPV持续感染，促进肿瘤生长、侵袭和转移。卷曲乳杆菌产生inerolysin溶细胞毒素，可能损害宫颈上皮完整性，其主导群落被视为乳杆菌优势微生态平衡与CST IV失调之间的不稳定中间状态。
4.2.3 对HPV癌基因表达及宿主表观遗传的影响
卷曲乳杆菌和加塞乳杆菌可显著抑制HPV16感染细胞中E6和E7癌基因的转录和蛋白合成，而阴道加德纳菌和巨球型菌具有促癌效应，显著上调E6/E7转录水平并增加E7癌蛋白含量，同时下调p53和pRb，增加进入S期的细胞比例。微生态失调还通过表观遗传修饰影响宿主肿瘤抑制基因、炎症相关通路和病毒整合过程。共生微生物分泌的短链脂肪酸如丁酸盐可抑制组蛋白去乙酰化酶，改变染色质开放程度；失调破坏一碳代谢通量，减少甲基供体供应，改变全基因组DNA甲基化格局。失调相关的免疫抑制可能促进HPV整合，伴随病毒基因组广泛的表观遗传重编程。
4.3 临床转化
4.3.1 诊断与预后评估
微生物单核苷酸变异（SNV）可作为宫颈疾病筛查的新型生物标志物。一项纳入151份临床样本的宏基因组研究显示，宫颈癌组微生物SNV数量显著高于HPV感染组（14,892对9,847），阴道加德纳菌的基因变异在CIN和宫颈癌患者中显著富集。基于SNV特征构建的机器学习分类模型区分宫颈癌与良性宫颈病变时AUC约0.86，外部验证数据集AUC稳定在0.79。阴道微生物组组成可作为诊断宫颈疾病和临床风险分层的生物学标志物。微生物多样性是可测量且可靠的标志物，HPV感染、长期病毒定植、CIN病变和宫颈癌与较高α多样性密切相关。在治疗反应和复发预测方面，阴道微生物组可作为判断放化疗疗效和预测疾病复发的实用生物标志物。一项针对绝经后局部晚期宫颈癌患者的研究发现，后续癌症复发的患者治疗前样本中梭杆菌属含量较高。乳杆菌优势型阴道环境有助于机体自然清除HPV并建立有效的抗病毒免疫状态，而以阴道加德纳菌和Atopobium为主的失调菌群通常导致HPV持续感染、病变恶化和疗效减弱。部分乳杆菌菌株如加塞乳杆菌LGV03可减缓HPV阳性宫颈癌细胞生长，调节免疫状态并促进抗病毒干扰素产生，是颇具前景的免疫治疗材料。
