OMM12小鼠：十年解析宿主-微生物组相互作用的简化模型

《Gut Microbes》：The OMM12 mice: a decade of dissecting host-microbiome interactions

　　

人类及其相关微生物形成了一个多层面的生态系统。要深入了解这一系统，需要整合生态学和免疫学维度的还原论模型。在过去十年中，无菌Oligo-Mouse-Microbiota（OMM12）小鼠品系 exemplifies 了这一方法，将代表小鼠 microbiota 五大主要门类的12种标准化细菌菌株组合，与微生物组研究中使用最广泛的宿主背景C57BL/6小鼠相结合。通过大量研究，这种可重复且实验上易处理的模型已经能够识别定植抵抗、病原体毒力、微生物群依赖的代谢和免疫途径，以及细菌和噬菌体动力学背后的分子机制。OMM12模型的模块化能力/特性现在可以在不同的宿主和微生物维度上进一步利用和完善，以解决转化微生物组研究中剩余的空白，将其定位为机制研究的参考框架。

I - OMM12小鼠肠道中相互作用的三个伙伴

细菌

OMM12群落12种细菌的组成和功能特征

OMM12模型最初被称为稳定的定义中多样性微生物群（sDMDMm2），由B?rbel Stecher及其同事通过将12种源自小鼠的细菌补充给无菌C57BL/6小鼠而开发，这些细菌跨越了小鼠肠道中五个最普遍和丰富的门，并因其在实验室条件下生长的能力而被选中：粪肠球菌（Enterococcus faecalis KB1）、罗伊氏乳杆菌（Limosilactobacillus reuteri I49）、动物双歧杆菌（Bifidobacterium animalis YL2）、无害梭菌（Clostridium innocuum I46）、拟球梭菌（Blautia coccoides YL58）、梭状梭菌（Enterocloster clostridioformis YL32）、普拉提黄杆菌（Flavonifractor plautii YL31）、鼠棘杆菌（Acutalibacter muris KB18）、鼠肠拟杆菌（Bacteroides caecimuris I48）、肠道鼠杆菌（Muribaculum intestinale YL27）、阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila YL44）和鼠梭菌（Turicimonas muris YL45）。这12株细菌分离株属于小鼠肠道细菌保藏库（miBC），其储备培养物可通过德国微生物和细胞培养物保藏中心（DSMZ）公开获得。通过邻近连接测序（Hi-C），12个基因组被更新为高质量闭合组装。随后在个体水平和跨代水平评估了OMM12微生物群组成的稳定性，并在五个设施中证明了肠道定植的可重复性（图1）。定植程序是标准化的，从DSMZ提供的冷冻保存物中，在最大限度减少氧气暴露的情况下，间隔一天进行两次口服和直肠给予OMM12联合体。

图1中显示了12株细菌在OMM12小鼠粪便颗粒中的相对丰度。菌株按丰度递减逆时针排列：鼠肠拟杆菌I48（40%）、阿克曼氏菌YL44（20%）、肠道鼠杆菌YL27和鼠梭菌YL45（各15%）、梭状梭菌YL32和普拉提黄杆菌YL31（各3%）、无害梭菌I46和拟球梭菌YL58（各1.5%）、粪肠球菌KB1（0.5%）、罗伊氏乳杆菌I49（0.4%）、鼠棘杆菌KB18和动物双歧杆菌YL2（各<0.01%）。百分比根据先前研究中通过定量PCR确定的绝对丰度值估算。括号中表示相应菌株携带的13个可诱导原噬菌体。

OMM12模型的高度可重复性和易于实施推动了其在过去十年中在微生物组研究中的广泛采用（图2）。其降低的复杂性使得能够精确追踪单个群落成员，包括空间和时间动态，如沿胃肠道的分布、从早期生命到成年期的组成发展，以及前所未有的分辨率的长期进化基因组适应。此外，这种简化的系统通过多组学方法促进了微生物相互作用的机制研究，允许在体内分析基因表达和代谢物产生，以剖析宿主-微生物关系。

图2显示2015年至2025年间使用OMM12小鼠的研究累计数量。2015年至2019年间，累计数量每年增加约两篇；2020年至2025年间，每年增加约十篇，反映出持续增长，且近年来显著加速。

12种细菌的代谢功能和交叉喂养

OMM12联合体的细菌已在单独和共培养条件下得到广泛表征，从而能够识别其代谢谱和种间相互作用。特别是，关键代谢物（包括碳水化合物、胆汁盐和短链脂肪酸（SCFAs））的产生和消耗已在体外和体内环境中为每个OMM12成员绘制了图谱，为交叉喂养网络和群落维持机制提供了详细见解。OMM12联合体的菌株表现出成对的微生物相互作用，涵盖中性、正向和竞争性关系。这通过体外共培养实验得到证明，在该实验中，OMM12群落以省略单个成员（OMM11）的方式培养，揭示了特定条件下的关键相互作用和驱动菌株。例如，鼠肠拟杆菌I48在以菊粉或木聚糖作为碳源的培养基中对肠道鼠杆菌YL27表现出强烈的抑制作用；粪肠球菌KB1通过直接抑制九个联合体成员在富含葡萄糖的共培养中的生长，作为OMM12群落组成的主要驱动菌。这些相互作用突出了多种潜在机制：鼠肠拟杆菌I48将多糖转化导致的培养基酸化维持了对肠道鼠杆菌YL27的抑制。粪肠球菌KB1产生的细菌素enterocin L50介导了与某些群落成员（如动物双歧杆菌YL2）的竞争性相互作用，但仅在特定培养基条件下，强调了这些相互作用的背景依赖性。总的来说，OMM12成员之间的体外竞争性相互作用涉及抗菌化合物或代谢副产物的产生以及对代谢物的直接竞争。然而，这些相互作用的背景依赖性受到培养基组成的强烈影响，必须与在体内观察到的饮食诱导变化一起考虑。这突出表明，尽管常驻细菌群落的复杂性相对较低，但从体外发现推断维持胃肠道动态的机制仍然具有挑战性。

OMM12联合体的代谢表征为研究额外菌株或饮食因素如何影响群落代谢状态和组成稳定性铺平了道路。特别是，群落代谢组学分析使得能够有针对性地补充OMM12模型中缺失的代谢功能。这促进了联合体扩展具有未完成代谢途径的菌株，如次级胆汁酸产生菌（Extibacter muris和Clostridium scindens）、纤维素降解菌（Alistipes finegoldii）和牛磺酸呼吸菌株（Taurinivorans muris）。这种补充对宿主生理学和整体微生物群功能的影响仍是一个活跃的研究领域，进一步见解将在第二部分讨论。

原噬菌体

哺乳动物肠道微生物群携带大量病毒，估计每克粪便中有10⁹-10¹⁰个病毒样颗粒（VLPs），而细菌细胞为10¹¹个。这些病毒大多数是噬菌体，具有两种主要生活方式：烈性噬菌体仅经历裂解周期，通过细菌裂解释放噬菌体颗粒；温和噬菌体可以进入裂解周期或建立溶原性，这是一种休眠状态，此时噬菌体（称为原噬菌体）要么整合到细菌基因组中，要么以附加体形式存在。在特定的环境线索下，原噬菌体可能重新激活，恢复其感染，导致细菌裂解和病毒粒子释放。在OMM12小鼠中，噬菌体丰度估计为每克粪便10⁸个VLPs，并通过互补测序方法鉴定了活性原噬菌体。从12个细菌基因组的生物信息学预测确定了44个推定原噬菌体。然而，基于邻近连接的测序（Hi-C）显示，只有16个原噬菌体表现出诱导的三维结构特征。随后对粪便样本和体外培养物的VLP（病毒组）测序确认了11个原噬菌体在体内和/或体外产生病毒颗粒，并进一步突出了另外两个诱导的原噬菌体。总的来说，OMM12微生物群包含13个来自7种细菌菌株的诱导原噬菌体，以法国城堡命名：凡尔赛（鼠肠拟杆菌I48）、尚博尔、尚蒂伊、穆兰萨（阿克曼氏菌YL44）、索米尔、维朗德里（梭状梭菌YL32）、卡斯泰尔诺、舍农索、科尔马丹（普拉提黄杆菌YL31）、昂布瓦斯、曼特农（无害梭菌I46）、蒙米拉伊（拟球梭菌YL58）和枫丹白露（鼠棘杆菌KB18）。此外，病毒组测序中未映射到12个细菌基因组的读段未能识别出烈性噬菌体或真核DNA病毒，证明OMM12病毒组完全由温和噬菌体组成。虽然DNA损伤剂如丝裂霉素C或紫外线是公认的体外原噬菌体诱导剂，但体内触发原噬菌体诱导的环境线索仍未被充分表征。值得注意的是，一些原噬菌体表现出背景依赖性的诱导模式：枫丹白露、穆兰萨和昂布瓦斯在体外自发诱导但在体内不诱导，而索米尔在体内诱导但在体外不诱导。这些观察结果表明，肠道特异性因素（无论是抑制性的还是刺激性的）调节原噬菌体诱导，强调了在定量分析之前需要进行病毒组测序以确定哪些温和噬菌体被主动释放。

宿主

除了微生物关系之外，OMM12模型已成为研究肠道微生物群与宿主生理学之间相互作用的有力平台，包括肠道相关神经元活动、发育、免疫稳态和代谢。特别是，肠道微生物群在启动、调节和维持免疫系统稳态中起着关键作用。值得注意的是，与SPF和GF小鼠相比，OMM12小鼠表现出独特的免疫特征，包括特定免疫细胞群体的密度改变、分化改变和抗体水平的变化。相应地，这些差异反映在涉及炎症细胞信号传导的基因的转录水平上。OMM12模型也证明了肠上皮细胞的代谢扰动与鼠肠拟杆菌过度生长之间的联系，这两者在肠道炎症期间协同发展代谢损伤。OMM12微生物群的中间复杂性，加上缺乏关键微生物信号，创造了一种“中间状态”，为研究微生物群-免疫系统相互作用提供了独特的机会。一个令人信服的例子是免疫球蛋白E（IgE）的研究。这种抗体的水平在过敏条件下通常升高，但在GF小鼠中也升高。有趣的是，在OMM12中，IgE水平与GF动物相比显著降低，但仍高于SPF小鼠。这表明最小的OMM12群落足以部分抑制高IgE表型。鉴于早期生命定植在塑造成年IgE水平中的关键作用，随后使用OMM12小鼠的实验鉴定了断奶前高丰度的菌株，包括阿克曼氏菌YL44和粪肠球菌KB1。单菌或共定植实验表明，这些菌株仅在与拟球梭菌YL58联合时才抑制高IgE。机制研究进一步揭示，这种抑制依赖于YL58产生的乙酸和另外两种菌株刺激的IgA，证明了OMM12成员之间的功能合作。总的来说，OMM12小鼠品系在研究微生物组分与宿主生理学之间的多方相互作用方面已被证明是无价的。此外，它已被广泛用作研究额外细菌菌株（无论是共生菌还是病原体）功能影响的多功能平台，将在下一节中详细介绍。

II - OMM12模型作为剖析肠道微生物群功能的平台

肠道定植和微生物相互作用

OMM12模型的一个主要优势在于其易于与广泛的额外微生物菌株互补。虽然只有两项研究报告了定植失败（可能是由于与常驻群落的竞争或宿主介导的排除机制），但迄今为止，已有超过22种属于17个科和6个门的细菌物种成功引入OMM12群落。此外，该模型已扩展到包括一种古菌和五种酵母菌株。值得注意的是，与SPF小鼠不同，OMM12小鼠中不需要抗生素预处理来破坏常驻微生物群和改变肠道稳态以为引入的细菌创造有利的生态位。这简化了实验工作流程，同时最小化了与抗生素诱导的失调相关的混杂效应。

识别维持肠道定植的细菌因素

作为一个还原论模型，在OMM12小鼠中定植额外菌株为研究肠道定植机制提供了一个强大的框架。一个突出的例子是Segatella copri的情况，它在标准饲料下无法在GF小鼠中定植，但在相同饮食条件下成功在OMM12小鼠中建立。这一观察不仅强调了常驻OMM12群落提供的生态背景的作用，而且证明了一个定义明确但功能活跃的微生物背景可以克服在GF环境中通常会阻止定植的饮食障碍。利用该模型，人类微生物组研究中鉴定的一个非编码RNA（SrcF）也在OMM12小鼠中转录。共定植实验进一步揭示，野生型S. copri在定植后第14天超过其ΔSrcF突变体1000倍，证明该非编码RNA对于肠道定植至关重要。研究定植因子的研究在SynCom模型中特别有力，因为定义的常驻群落具有双重优势：其对广泛新定植者的允许性，以及其生态相关性，因为它模拟了真实的生态位竞争和群落动态。

解析定植抵抗机制

肠道微生物群的基本功能是保护免受有害细菌（包括病原体）的入侵和扩张。这一过程称为定植抵抗（CR），通过直接机制（包括杀死病原体和竞争生态位和资源）或间接机制（由宿主免疫反应介导）运作。ASF小鼠的早期研究表明，用多样菌株扩展联合体不足以预防沙门氏菌感染，这与传统小鼠的观察结果相反。这突出了在无菌群落中识别关键缺失功能的必要性，并且是OMM12模型早期发展的关键考虑因素。一项概念验证研究表明，当OMM12小鼠补充三种鼠源需氧菌株（包括大肠杆菌Mt1B1）时，实现了对肠道沙门氏菌鼠伤寒血清型（S. Tm）的CR。后续研究表明，单独的大肠杆菌Mt1B1以及一株产酸克雷伯菌足以赋予这种保护。OMM12模型使研究人员能够超越保护性表型的描述性研究，并使用先进的实验和组学技术剖析其潜在机制。首先，OMM12联合体的代谢组学分析为测试模型中缺失的特定代谢途径的作用提供了基础。例如，通过初级胆汁酸的7α-脱羟基产生次级胆汁酸仅限于一小组细菌，而OMM12联合体中没有。在传统小鼠中，次级胆汁酸抑制艰难梭菌的生长和孢子萌发，这可能解释了OMM12小鼠中缺乏对艰难梭菌的CR。与该假设一致，补充Clostridium scindens导致早期艰难梭菌定植的短暂减少。然而，这种干预未能阻止艰难梭菌感染，因为在感染后72小时，与缺乏C. scindens的对照组相比，未观察到显著差异。虽然胆汁酸诱导的基因表达在控制艰难梭菌方面的长期充分性仍不清楚，但这些发现证明了OMM12模型在增强代谢潜力和将营养竞争与病原体抗性机制联系起来方面的实用性。其次，联合转录组分析显示，在OMM12小鼠中，大肠杆菌Mt1B1和S. Tm均上调了卫矛醇（或半乳糖醇，一种通过半乳糖代谢产生的糖）利用基因，这种反应在ASF小鼠中未观察到，在ASF小鼠中Mt1B1未能赋予对S. Tm的CR。作者证明，对OMM12成员不分解代谢的这种碳水化合物的竞争驱动了Mt1B1相对于S. Tm的过度生长。有趣的是，卫矛醇分解代谢也 contributes to 产酸克雷伯菌在体内胜过S. Tm的能力。此外，OMM12模型的一个关键优势是能够选择性消耗其细菌联合体。值得注意的是，大肠杆菌Mt1B1在缺乏梭状梭菌YL32和拟球梭菌YL58（OMM11）的小鼠中未能阻止S. Tm入侵。这突出了有效CR所需的额外共生相互作用的必要性，进一步验证了OMM12模型在研究微生物合作中的相关性。

最后，除了CR之外的竞争性相互作用可以在OMM12小鼠中剖析，特别突出了微生物背景对细菌竞争性质的影响。例如，虽然产tilimycin毒素对于产酸克雷伯菌在GF小鼠中与S. Tm竞争至关重要，但这些效应在OMM12小鼠中不太明显。作者提出，与OMM12小鼠相比，GF小鼠中更高的碳水化合物水平可能最小化了营养竞争。这突出了使用稳定的合成群落研究肠道细菌相互作用的增强生态相关性。在OMM12小鼠中已发现了与不同机制相关的竞争性相互作用及其对肠道定植的影响。例如，先前用螺旋杆菌（Mucispirullum schaedleri）定植减少了S. Tm感染的OMM12小鼠的结肠炎严重程度。转录组学分析强调硝酸盐竞争是下调S. Tm毒力的关键机制。这种直接的共生-病原体相互作用减少毒力也在ASF模型中得到了验证。OMM12模型也支持了共生菌Prevotella copri在单核细胞增生李斯特菌肠道感染中的加剧作用。通过分泌Lmo2776细菌素，单核细胞增生李斯特菌减少P. copri的丰度，以避免过度炎症，从而减少单核细胞增生李斯特菌的定植。这例证了微生物群依赖的肠道病原体定植调节，关键肠道物种严重影响感染结果。

总的来说，OMM12模型正在成为研究肠道定植机制的参考框架。它特别有助于识别CR的关键物种和功能，并强调微生物背景在保护性结果中的重要性。然而，CR研究主要集中在S. Tm上。将这些研究扩展到其他病原体，如弯曲杆菌，它感染OMM12但在SPF小鼠中定植不良，可能会揭示额外的CR机制。卫矛醇消耗被确定为S. Tm与大肠杆菌Mt1b1或产酸克雷伯菌之间竞争的驱动因素，这要求对该途径对其他病原体进行更广泛的评估。代谢竞争是否是一种主导机制，或者这种机制是否容易在代谢网络复杂度适中的模型中评估，仍有待澄清。尽管如此，使用传统小鼠的研究也鉴定了大肠杆菌属和克雷伯菌属之间的卫矛醇竞争，另一项研究强调半乳糖是介导对S. Tm CR的关键营养素。最后，宿主免疫系统在CR中的作用值得深入研究，以了解共生菌株如何阻止病原体定植。

宿主对细菌定植的反应

剖析菌株特异性免疫调节

OMM12模型的可重复性和明确组成已将其确立为一个可重复的生物系统，用于研究单个菌株如何影响宿主免疫反应。纤维素降解菌Alistipes finegoldii增加了结肠中IL-22的产生和抗菌肽Reg3γ的表达，这些是维持胃肠道内细菌区室化的关键因素。因此，丰富OMM12肠道代谢能力使得能够剖析代谢功能或副产物对宿主免疫系统的特定效应。此外，该模型的同质遗传背景允许直接比较宿主对多种病原体的反应。除了S. Tm相关的感染动力学研究外，还评估了其他病原体如空肠弯曲杆菌、单核细胞增生李斯特菌和柠檬酸杆菌的行为。虽然所有三种病原体都触发了炎症，但只有空肠弯曲杆菌在盲肠中引发了适应性反应，突出了病原体特异性特征，使作者强调OMM12模型在标准化肠道感染领域研究中的潜力。虽然宿主免疫屏障在CR中起着关键作用，但仅在有限数量的研究中进行了研究，一个显著的例外是抗柠檬酸杆菌的CR，这是一种模拟肠致病性大肠杆菌（EPEC）和肠出血性大肠杆菌（EHEC）的鼠类病原体。在SPF小鼠中，柠檬酸杆菌被清除，而在GF小鼠中它持续存在。相比之下，在OMM12小鼠中，柠檬酸杆菌表现出独特的中间表型，其特征是快速定植后稳定下降至平台期，随后长期持续存在。这种独特的表型使该模型成为破译常驻微生物群和宿主免疫反应在塑造感染结果中相对贡献的宝贵框架。

微生物群介导的病原体毒力和宿主反应调节

为了研究肠道微生物群如何通过塑造宿主对感染的免疫反应来间接影响微生物致病性，OMM12模型可以直接与其他模型进行比较。例如，在IL10^-/-小鼠中，GF和ASF动物在感染鼠诺如病毒（MNV）后均发展为结肠炎，而OMM12小鼠保持保护。然而，这种保护是否与先前报道的OMM12小鼠中较高的促炎细胞因子水平相关仍有待阐明。OMM12模型对淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染也表现出独特的反应，使其与GF和SPF小鼠区分开来。OMM12小鼠表现出更大的体重减轻和增强的病毒清除，这与T辅助1型细胞的增殖和功能增强有关。此外，最近对柠檬酸杆菌感染的OMM12小鼠的非靶向代谢组学分析鉴定了阿克曼氏菌YL44产生的特定鸟氨酸脂质作为一种新型免疫调节分子，可能调节肠道炎症。这表明OMM12联合体的一些成员通过刚刚开始被揭示的机制增强宿主免疫反应。

OMM12模型的扩展也使得能够进一步剖析针对病原体的CR机制。在柠檬酸杆菌感染之前用柠檬酸杆菌预定植足以实现病原体清除，其动力学与SPF小鼠中观察到的相当。这种清除被认为是由增强的血管生成和中性粒细胞向结肠固有层和腔内的外渗增加介导的。这表明OMM12的免疫可以通过明确的微生物互补进行精确调节，从而剖析微生物群-宿主相互作用。

此外，OMM12联合体产生的代谢物足以恢复营养缺陷型S. Tm菌株（具有毒力但无炎症）的增殖，而其在GF小鼠中的定植仍然是短暂的。该实验能够将细菌致病性与它引发的炎症反应分离开来。作者进一步表明，对野生型S. Tm的保护源于IgA介导的免疫压力（依赖于毒力因子）和细菌生态位排除之间的协同作用。因此，OMM12模型突出了免疫机制和细菌竞争如何共同塑造病原体控制。

重要的是，OMM12模型的实用性超越了肠道限制的感染。例如，McDonald等人表明，100%的OMM12小鼠在静脉注射金黄色葡萄球菌感染后存活，而这一比例在SPF小鼠中降至80%，在GF小鼠中降至20%。该研究进一步表明，微生物群产生的乳酸增强库普弗细胞对金黄色葡萄球菌的ROS介导杀伤。这项迄今为止独特的研究证明，OMM12小鼠可以揭示参与微生物群依赖性免疫反应的肠道外病原体清除的微生物成分。

未来使用OMM12模型的研究，包括共感染、宿主细胞因子谱分析和免疫细胞群体监测，将加深我们对定义微生物群落如何调节先天性和适应性免疫的理解。除了宿主-细菌相互作用外，OMM12模型还促进了微生物群病毒组分的研究，使得能够进一步表征噬菌体-细菌-宿主动态。

OMM12模型中的病毒动态：从原噬菌体到治疗性噬菌体

研究OMM12小鼠中的原噬菌体诱导

OMM12小鼠的明确细菌组成允许研究常驻菌株以及引入微生物所携带的原噬菌体动态。该模型为探索影响原噬菌体动态的不同信号提供了独特的机会。肠道原噬菌体诱导的潜在触发因素包括外部因素，如饮食或药物（包括抗生素），以及来自宿主或微生物群落的信号。虽然体外研究已确定某些抗生素诱导SOS反应，进而激活原噬菌体，但体内证据仍然很少，只有少数研究证明动物或人类中的原噬菌体诱导。在OMM12小鼠中，Münch等人表明，鼠肠拟杆菌I48携带的原噬菌体凡尔赛在脉冲处理万古霉素、环丙沙星或四环素后被诱导，通过将鸟枪测序读段映射到OMM12基因组。此外，Ye等人报道，在定植产H₂S的鼠梭菌的OMM12小鼠中，原噬菌体索米尔（梭状梭菌YL32）的转录活性增加，包括参与硫代谢的原噬菌体编码基因。然而，体外测定未能确认H₂S在触发索米尔诱导中的直接作用，表明实际触发分子可能是不同的代谢副产物。利用OMM12小鼠受控生态系统的未来研究将是识别触发和抑制因素以及这些过程的分子机制的关键。

OMM12小鼠中烈性噬菌体的治疗和生态学视角

在过去十年中，噬菌体疗法（使用烈性噬菌体靶向抗生素耐药病原体）获得了越来越多的支持，报道了许多成功的同情治疗。除了在肠道感染期间靶向病原体外，烈性噬菌体也被提议作为靶向肠道微生物群不良成员的精确工具。一项针对S. Tm的预防性噬菌体治疗显示了其在OMM12小鼠中降低S. Tm载量的耐受性和有效性。在S. Tm感染后，使用靶向大肠杆菌Mt1B1或粪肠球菌KB1的噬菌体鸡尾酒对OMM13（12株+Mt1B1）小鼠进行精确治疗导致CR降低。然而，烈性噬菌体的应用不一定导致细菌清除。例如，在OMM12小鼠中观察到大肠杆菌Mt1B1与其靶向噬菌体之间的长期稳定共存，而没有出现耐药细菌。相反，这种共存是通过源-汇动态维持的，细菌驻留在噬菌体不可及的粘膜部位。更广泛地说，在OMM12小鼠中应用噬菌体为研究具有治疗和生态学意义的微生物相互作用提供了工具。无论是破译特定噬菌体-细菌对系统中的分子机制，还是评估代谢转变或宿主反应（如炎症）的更广泛影响，OMM12模型提供的还原论方法克服了SPF小鼠或人类研究的局限性，在那些研究中，常驻噬菌体群落的复杂性和未表征性质常常阻碍机制见解。

结论和局限性

在过去十年中，OMM12模型已成为肠道微生物群研究的基石，有效地弥合了过度简化的单菌系统与复杂传统模型之间的差距。该模型的多功能性已在不同的研究问题中得到证明，突出了其可重复性（一致的定植动态）、模块化（添加/去除菌株的能力）和适应性（对不同宿主背景）。其还原论但功能胜任的设计使得能够精确剖析菌株特异性对宿主-微生物相互作用的贡献，并控制操纵微生物群落以研究生态和代谢网络。

像所有实验模型一样，OMM12具有固有的局限性，必须对发现进行背景化。无菌住房要求——包括气流隔离器、生物安全柜、严格规程和定期污染监测——使该模型成本高、劳动强度大，并且需要训练有素的用户。生物学限制包括缺乏肠杆菌科，限制了对病原体的竞争（例如S. Tm）以及代谢空白，例如缺少初级胆汁酸的7α-脱羟基。定植挑战可能构成额外限制，例如SFB需要预先定植，以及常驻群落胜过引入菌株。最后，饮食是标准化细菌组成时需要考虑的关键变量，正如饮食转变和/或使用非标准饲料的研究所证明的那样。这些生物学限制促进了基于OMM12的模块化平台的开发。例如，OMM19.1模型添加了菌株以增强SCFA产生和粘液周转，扩展了免疫/代谢功能。标准化菌株保藏库（例如miBC）现在提供“即用型”微生物群混合物（包括OMM12/OMM19.1），实现了跨研究可比性。此外，已经开发了新的SynComs，例如GM15小鼠品系，包含15株与OMM12联合体部分重叠的鼠源菌株，表现出独特的免疫表型和生长动态，而PedsCom是一个九菌株联合体，模拟断奶前小鼠微生物组，使得能够研究早期生命微生物群。剖析SynComs之间的关键差异将提高我们对宿主-微生物共适应和微生物群落组装的理解。

最后，SynCom模型提供了一个理想的平台，可以整合体内多组学方法，开发定量成像并评估受控扰动（例如饮食、噬菌体），以将这些新见解转化为临床应用，最终提高我们治疗和预防微生物群相关疾病的能力。这些模型也可用于测试减轻抗生素附带消耗的策略，并评估抗生素的替代品，包括基于微生物群的治疗（细菌衍生代谢物）、通过噬菌体疗法或产生细菌素的益生菌进行精确细菌靶向。展望未来，预计下一代SynComs将更广泛地整合研究不足的微生物群成员，包括病毒、古菌和真菌，以揭示它们在健康和疾病中的具体贡献。