HBV单感染与HBV–HDV合并感染的代谢和甲状腺改变：一项肝移植队列中定量HDV RNA与甘油三酯的关联研究

《Metabolites》：Metabolic and Thyroid Alterations in HBV Monoinfection and HBV–HDV Coinfection: Insights from a Liver Transplant Cohort

　　

背景：与乙型肝炎病毒（HBV）–丁型肝炎病毒（HDV）合并感染相关的代谢改变仍缺乏充分描述。研究人员研究了HBV单感染和HBV–HDV合并感染中的代谢和内分泌特征，并重点关注定量HDV活性。方法：这项回顾性观察研究纳入了HBsAg阳性的成人肝移植候选者。评估了移植前的代谢、生化、甲状腺和病毒学参数。使用Spearman相关和多变量回归评估定量HDV RNA与代谢参数之间的关联。结果：两组之间的常规循环代谢参数大致相当。HBV–HDV合并感染与糖尿病调整后几率升高相关，但在考虑肝病严重程度后该关联减弱。TSH在HBV–HDV合并感染中独立降低，而FT3和FT4无独立差异。在HBV–HDV合并感染患者中，HDV RNA与甘油三酯呈正相关（ρ = 0.437，p = 0.009）。在调整HBV DNA、年龄、性别和MELD评分后，HDV RNA每增加1-log₁₀与甘油三酯升高5.42 mg/dL相关（95% CI 1.84–9.00；p = 0.003），在BMI和糖尿病调整的敏感性模型中结果一致。结论：较高的定量HDV RNA与较高的甘油三酯浓度独立相关，确定了一种潜在的病毒–代谢相互作用，需进行前瞻性验证。

**论文解读**

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球慢性肝病、肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和肝相关死亡的重要原因。丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）是一种缺陷RNA病毒，需依赖乙肝表面抗原（HBsAg）组装和传播，HBV–HDV合并感染是病毒性肝炎中侵袭性最强的形式之一，可加速纤维化进展、更早出现肝硬化并增加肝脏失代偿风险。近期纵向队列显示，可检测的HDV RNA与严重肝相关结局风险增加相关，提示量化HDV复制具有临床意义。肝脏是全身代谢稳态的核心调节器官，慢性病毒感染可通过直接效应及炎症、氧化应激、免疫激活和线粒体功能障碍等干扰葡萄糖、脂质和能量代谢。HBV已被证明能重编程多种宿主代谢途径，但多数证据集中于HBV单感染或与代谢功能障碍相关脂肪性肝病共存的情况，对HBV–HDV合并感染的代谢表型认识不足。甲状腺–肝脏轴同样参与代谢调节，但晚期肝病中甲状腺参数的解释复杂。HCC也会影响生化标志物。因此，该研究旨在整合评估HBV单感染与HBV–HDV合并感染患者的代谢、内分泌和病毒学特征，尤其关注定量HDV RNA与循环代谢参数的关系。

研究人员在土耳其伊斯坦布尔?i?li Florence Nightingale Hospital/Demiro?lu Bilim University肝移植中心开展了一项单中心回顾性观察队列研究，纳入2004年至2019年间接受肝移植评估的HBsAg阳性成人患者，按HBV/HDV感染状态分组。总体结论是：两组常规循环代谢参数大体相似，但定量HDV RNA与甘油三酯浓度独立正相关；合并感染组TSH独立降低；糖尿病关联在调整肝病严重度后减弱。该发现提示病毒活性可能揭示感染状态比较中不明显的代谢信号，为前瞻性研究提供了假设。

关键技术方法包括：样本来源为上述肝移植中心的HBsAg阳性成人移植候选者；使用MELD评分和Child–Pugh分级评估肝病严重程度；采用Spearman相关分析评估HDV RNA与代谢参数的关系，并用多变量线性回归和logistic回归进行校正；HBV DNA和HDV RNA经log₁₀转换后进入模型；主要模型调整年龄、性别、HBV DNA和MELD评分，敏感性分析分别纳入BMI或糖尿病；额外采用自然对数转换的甘油三酯作为结局和5000次bootstrap重采样验证稳健性；AFP分析按HCC状态分层；所有统计使用SPSS 14.0完成。

**3.1 临床、代谢和内分泌特征**
通过比较HBV单感染与HBV–HDV合并感染患者移植前的临床、代谢和内分泌参数，发现合并感染组年龄更小（中位48.0对53.0岁，p < 0.001），BMI和空腹血糖相当。糖尿病患病率在合并感染组数值较高（24.5%对16.8%）但未达统计显著（p = 0.120）。胰岛素和HOMA-IR有升高趋势但无显著差异。常规代谢参数如总胆红素、肌酐、总胆固醇和甘油三酯在两组间无显著差异。甲状腺参数中，TSH在合并感染组显著降低（中位1.44对1.71，p = 0.011），FT3和FT4无显著差异。MELD评分在合并感染组略高（中位16.0对14.0，p = 0.050）。

**3.2 HBV–HDV合并感染与代谢和内分泌结局的调整关联**
通过多变量回归调整年龄、性别、MELD评分和BMI后，HBV–HDV合并感染与糖尿病调整后几率升高相关（调整后OR 2.075，95% CI 1.057–4.076；p = 0.034），但在纳入Child–Pugh分级的敏感性分析中该关联减弱（OR 1.890，95% CI 0.919–3.885；p = 0.084）。HOMA-IR和胰岛素呈临界关联。TSH的降低在调整后仍显著（比值0.712，95% CI 0.579–0.876；p = 0.001），且在不同调整模型（纳入血小板、白蛋白、钠和MELD）中一致；FT3和FT4无独立关联。

**3.3 HDV RNA水平与代谢参数**
在合并感染患者中，HDV RNA与甘油三酯呈正相关（Spearman ρ = 0.437，p = 0.009；n = 35），与空腹血糖呈较弱正相关（ρ = 0.328，p = 0.034；n = 42），但与总胆红素、肌酐和总胆固醇无显著相关。在多变量模型中，调整HBV DNA、年龄、性别和MELD评分后，HDV RNA每增加1-log₁₀与甘油三酯升高5.42 mg/dL相关（95% CI 1.84–9.00；p = 0.003；n = 32）。进一步纳入BMI（B = 5.33，p = 0.006）或糖尿病（B = 5.32，p = 0.041）的敏感性模型中仍显著。使用自然对数转换的甘油三酯结局也支持该关联（p = 0.0051），bootstrap分析中99.6%的系数为正。HDV RNA可用性分析显示，有和无HDV RNA结果的患者在大多数临床和代谢特征上无差异，但HCC患病率较低（2.4%对17.7%，p = 0.025），提示存在选择偏倚可能。仅在可检测HDV RNA的亚组中，相关性为正但未达显著（ρ = 0.351，p = 0.130）。

**3.4 按HCC状态分层的AFP**
AFP在合并感染组整体较高（9.80对6.02，p = 0.029），在无HCC的患者中差异更明显（12.59对5.29，p < 0.001），而在有HCC的患者中无显著差异。在无HCC亚组中，AFP与GGT（ρ = 0.245）和AST（ρ = 0.226）正相关，且多变量调整后合并感染状态仍与较高AFP独立相关（调整后比值2.788–3.030，p < 0.001）。这提示非HCC患者的AFP升高可能反映肝细胞损伤和炎症，而非隐匿性肿瘤。

讨论部分总结：该研究最重要的发现是定量HDV RNA与甘油三酯浓度的独立正相关，且该关联在多种敏感性分析中稳健。但研究者强调，这不能证明因果，因为晚期肝病本身、营养状态、体成分和内分泌因素均可能影响代谢参数。TSH降低可能反映下丘脑–垂体–甲状腺轴的细微变化或肝脏激素处理改变，而非原发性甲状腺疾病。AFP差异可能源于HBV–HDV相关肝损伤。临床意义方面，HDV RNA是当前抗病毒治疗的核心终点，未来结合代谢组学的前瞻性研究可能揭示病毒抑制是否伴随脂质代谢改变。研究局限性包括单中心、回顾性设计、晚期肝病人群、HDV RNA可用性有限、长研究期间实验室方法异质性以及缺乏饮食和体成分等混杂因素数据。

结论部分翻译：在这项HBsAg阳性肝移植队列中，常规循环脂质和生化参数在HBV单感染与HBV–HDV合并感染之间大致相似，而多变量或定量病毒分析后出现特定的内分泌和代谢关联。较低的TSH与HBV–HDV合并感染一致相关，而糖尿病调整关联在考虑肝病严重程度后减弱。最值得注意的是，在HBV–HDV组中，较高的定量HDV RNA与较高的甘油三酯浓度独立相关，包括在调整HBV DNA、MELD评分、BMI和糖尿病后。这一发现确定了一种潜在的病毒–代谢相互作用，需进行前瞻性验证。结合靶向代谢组学或脂质组学的系列HDV RNA评估可能有助于确定抑制HDV复制是否伴随宿主脂质代谢的可测量变化。