炎症性肠病：从多因素与代谢发病机制到系统性疾病与精准医学

《Metabolites》：Inflammatory Bowel Disease: From Multifactorial and Metabolic Pathogenesis to Systemic Disease and Precision Medicine

　　

背景：炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）是一个涵盖克罗恩病（Crohn's disease, CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）两种主要慢性免疫介导疾病的统称。其发病机制反映了遗传、微生物、代谢、环境及免疫因素之间的复杂相互作用。越来越多的证据支持将IBD视为一种与肠道菌群失调、上皮屏障功能障碍、代谢改变及肠外并发症相关的系统性疾病。然而，这些相互关联的机制及其系统性后果往往被分开研究，限制了对IBD及其个体化管理意义的整体理解。因此，需要一份连接肠道、微生物、代谢、免疫及系统性过程的最新综合论述，以整合现有证据并支持精准医学。方法：研究人员在PubMed、Web of Science和LILACS数据库中进行了一项叙述性文献综述。检索策略使用了医学主题词表（Medical Subject Headings, MeSH）和卫生科学描述符（Health Sciences Descriptors, DeCS）中索引的受控词汇，并结合布尔运算符。对涉及IBD流行病学、病理生理学、临床表现、诊断、治疗、肠道菌群、微生物代谢物及系统性并发症的研究进行了批判性评估。结果：当前证据表明，菌群失调和肠道屏障完整性受损与微生物代谢物（包括短链脂肪酸、胆汁酸、脂质及其他微生物衍生化合物）的改变相关。这些改变与免疫和炎症通路相互作用，并可能通过肠-肝轴促进肠外表现，尤其是代谢性和肝胆性疾病。代谢组学、多组学方法、生物制剂和靶向疗法的进展正在扩大患者分层和个体化治疗的机会。结论：IBD应被视为一种系统性和多因素疾病，涉及相互关联的微生物、代谢、分子和免疫机制。整合这些维度可能改善疾病监测、治疗选择以及精准医学策略的开发。

3. 炎症性肠病

3.1 定义

炎症性肠病（IBD）包含溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种主要的慢性炎症性疾病，二者具有多因素且尚未完全阐明的病因。UC是一种慢性特发性结肠炎症，以结肠黏膜脆弱和浅表糜烂为特征，常伴血便，病情呈复发-缓解过程，病变范围可从直肠延伸至近端结肠。CD与UC不同，表现为不连续的全层炎症，可累及胃肠道任何节段，回肠末端和结肠最常受累，特征性表现为“跳跃”式炎性病变、溃疡、水肿，严重时可出现管腔狭窄、肉芽肿形成和全层炎症。IBD的发病机制涉及遗传易感性、微环境因素、环境暴露、肠道菌群失调、代谢改变、上皮屏障功能障碍和免疫应答失调之间的相互作用。临床表现因疾病表型、部位、范围和炎症活动度而异，UC患者常见直肠出血、腹泻、排便次数增加、便急、里急后重、大便失禁和腹部绞痛，还可出现关节、肝胆系统和眼部等肠外并发症，以及抑郁、焦虑、睡眠障碍和性功能障碍等心理社会后果。

3.2 流行病学

UC的患病率通常高于CD。IBD最常见于青少年和年轻成人，通常在10至40岁之间诊断，CD发病高峰为15至25岁，UC可能呈双峰分布，发病高峰在第二个和第八个十年。近年来，儿童发病和老年发病的IBD发生率均显著增加。全球流行病学已进入新阶段，工业化国家的发病率趋于稳定而患病率持续上升，新工业化地区（如亚洲、中东、非洲和南美洲）的发病率快速增加。环境因素、城市化、饮食西方化和诊断能力的提高共同推动了这一流行病学转变。拉丁美洲和加勒比地区的IBD发病率和患病率也呈进行性增加，但国家间存在流行病学数据、疾病表型、专科诊疗可及性和治疗资源方面的显著差异。

3.3 肠道菌群、微生物代谢物与免疫失调

肠道屏障是宿主与环境之间的关键界面，由上皮细胞、细胞间连接蛋白、黏液层、免疫细胞、血管内皮、肠神经元和肠道菌群共同构成。IBD中，黏液产生减少、上皮完整性受损、抗菌肽分泌改变以及紧密连接蛋白（如occludin和claudin）异常导致肠道通透性增加，促进细菌易位和免疫激活。线粒体功能障碍与氧化磷酸化（OXPHOS）受损、ATP生成能力降低及代谢重编程（转向糖酵解）相关，己糖激酶2（HK2）表达增加与肠道炎症严重程度相关。线粒体活性氧（mtROS）生成增加加剧氧化应激和上皮损伤。健康人肠道菌群以厚壁菌门和拟杆菌门为主（约占90%），通过发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸和丙酸，维持肠道屏障和免疫调节。IBD相关菌群失调的特征是微生物多样性降低、有益共生菌耗竭和潜在致病菌富集。CD中报道了普拉梭菌和罗斯氏菌属等严格厌氧菌的耗竭，以及大肠杆菌等兼性厌氧菌的富集；UC中观察到直肠真杆菌和阿克曼菌减少伴大肠杆菌增加。宿主遗传易感性可影响菌群组成，例如PTPN2变异与特定菌属改变相关。菌群失调通过微生物代谢物（包括SCFAs、色氨酸衍生物和次级胆汁酸）调节局部和全身免疫。丁酸通过G蛋白偶联受体（GPCRs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制发挥免疫调节作用，并参与调节性T细胞（Tregs）的调控。微生物色氨酸代谢产物作为芳香烃受体（AhR）配体，参与黏膜稳态和IL-22调节。胆汁酸的微生物生物转化生成次级胆汁酸（如石胆酸和脱氧胆酸），可调节Treg/Th17平衡。整合代谢组学和宏基因组学分析发现，IBD患者中鞘脂和胆汁酸富集，三酰甘油和四吡咯减少，并鉴定出122个微生物物种与代谢物之间的稳健关联。免疫方面，CD涉及Th1和Th17应答，肠黏膜中鉴定出致病性CCR5⁺ Th17细胞，产生IL-17和IFN-γ，IL-23促进其分化。UC中存在Th17/Treg失衡，mTOR/HIF-1α通路激活促进Th17分化并减少Treg比例。多组学方法整合基因组学、转录组学、蛋白质组学、宏基因组学、宏转录组学和代谢组学，揭示了IBD中菌群组成、代谢活性与宿主免疫应答的相互依赖关系。

3.4 遗传学与表观遗传学

遗传测序是检测和表征IBD基因组变异的金标准。约5%至23%的患者有一级亲属受累。目前已鉴定出超过250个IBD易感位点，但单个变异效应较小。NOD2是最早发现的IBD相关基因，其三个主要变异R702W、G908R和L1007fsinsC与CD相关。ATG16L1、CARD9、CLEC7A和CLEC5A也与IBD易感性相关。CARD9缺陷可改变上皮细胞更新、 impairing 结肠伤口愈合，并导致抗菌肽（Reg3g、Reg3b、Il17a）表达降低和真菌菌群失调，同时破坏微生物色氨酸代谢，减少芳香烃受体配体生成。IBD相关变异集中于上皮屏障完整性、自噬、固有免疫感知、细胞因子信号传导和宿主-微生物互作等共同生物学通路。表观遗传机制包括DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰（乙酰化和甲基化）以及非编码RNA（特别是microRNA）调控。Mbd2作为连接DNA甲基化与转录抑制的表观遗传调节因子，其水平降低与结肠缩短、体重减轻和组织学改变相关。IBD患者降结肠中肿瘤抑制基因RASSF1A的表观遗传沉默可能作为结直肠癌的预测因素。急性肠道炎症期间，肠道菌群可诱导宿主肠道细胞广泛的表观遗传重编程。表观遗传机制可能成为新型靶向治疗的潜在靶点。

3.5 肠外表现（EIMs）

IBD患者中肠外表现常见，总体患病率约24%，CD患者中更频繁。关节、皮肤和眼部是最常受累的器官。眼部表现、外周关节炎和结节性红斑与CD相关性更强，而中轴受累和坏疽性脓皮病可在两种疾病中发生。肠外表现应与肠道炎症共享致病机制，包括免疫应答失调、遗传易感性和全身性细胞因子激活。IBD患者静脉血栓栓塞、卒中和心房颤动风险增加，贫血是常见并发症。慢性全身性炎症导致内皮功能障碍、动脉粥样硬化加速和凝血通路改变。代谢和肝脏改变日益受到重视，包括代谢综合征、糖尿病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。肝胆并发症包括脂肪性肝病、胆石症和原发性硬化性胆管炎。肠-肝轴是连接肠道炎症与肝胆疾病的双向通讯网络，肠道屏障破坏促进细菌易位和肝免疫应答激活。肌肉骨骼受累包括外周关节炎、中轴脊柱关节炎和附着点炎，CD患者中频率更高。眼部表现包括巩膜外层炎、巩膜炎和葡萄膜炎。肾脏并发症虽较少见但需早期识别。皮肤表现包括结节性红斑、坏疽性脓皮病、Sweet综合征和阿弗他溃疡。IBD还伴有显著的心理负担，包括焦虑、抑郁和社交障碍。

3.6 临床与表型分类

UC的诊断整合临床表现、内镜评估和组织病理学发现，特征为从直肠起始的连续性黏膜炎症。采用蒙特利尔分类根据病变范围和临床严重程度进行分层。CD根据诊断年龄、病变部位和疾病行为进行分类，采用蒙特利尔分类（源自维也纳分类）。疾病活动度常用克罗恩病活动指数（CDAI）评估。UC中Mayo评分整合排便频率、直肠出血、内镜表现和医师总体评估，总分0-12分，内镜亚评分提供黏膜炎症严重程度的客观指标。未来分类应整合分子生物标志物、遗传易感性、转录组特征、微生物组谱和影像学发现。儿科人群中采用儿童克罗恩病活动指数（PCDAI）和儿童溃疡性结肠炎活动指数（PUCAI）进行标准化评估。

3.7 诊断与治疗

IBD诊断需整合临床表现、实验室生物标志物、内镜发现、组织病理学检查和影像学技术。实验室评估包括C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）和粪便生物标志物（钙卫蛋白、乳铁蛋白、S100A12）。回结肠镜联合组织学评估仍是诊断的核心，磁共振小肠造影（MRE）和计算机断层小肠造影（CTE）可补充评估小肠受累和并发症。粪便钙卫蛋白是最有价值的非侵入性生物标志物之一，用于评估黏膜愈合、监测疾病活动、预测复发和评估治疗应答。宏观上，CD表现为不连续全层炎症和跳跃性病变，UC表现为从直肠起始的连续性炎症。组织学评估识别隐窝结构扭曲、基底浆细胞增多、隐窝炎、隐窝脓肿和固有层炎性浸润。治疗策略根据疾病严重程度、部位、行为、既往治疗暴露和合并症个体化制定。传统治疗包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素和免疫调节剂（硫嘌呤类和甲氨蝶呤）。先进疗法包括抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）制剂、抗整合素疗法、靶向IL-12/23通路或选择性靶向IL-23的制剂，以及口服小分子药物如Janus激酶（JAK）抑制剂和鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂。

3.8 未来展望

前瞻性研究显示全球IBD负担将继续增加。香港、日本和美国的IBD患病率预计显著上升，年轻人群负担更重。高收入国家发病率已趋稳定或略有下降，但患病率因人口老龄化和新兴地区持续发病而继续上升。儿童发病的IBD将日益重要。加强流行病学监测系统并将环境、遗传和临床风险因素纳入预测模型对医疗规划和资源配置至关重要。未来IBD管理将向精准医学转变，整合临床特征与遗传易感性、转录组和蛋白质组特征、微生物组组成及其他多组学数据，以改善患者分层、预测治疗应答和促进个体化治疗策略。创新治疗药物与预测性生物标志物的整合有望加速精准医学实施。天然产物和纳米颗粒递送系统是IBD治疗的未来策略，但需进一步临床验证。人工智能在内镜评估、治疗应答预测、疾病监测、临床决策支持和临床试验设计方面具有应用前景，但仍需前瞻性验证。