《Journal of Inflammation Research》：Interpretable Machine Learning Models Based on Blood Cell-Derived Inflammatory Indices for Identifying Colorectal Neoplasia: A Retrospective Study
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**摘要**
**目的** 结直肠肿瘤风险评估的无创方法仍然有限，尤其是在可解释性和临床适用性方面。本研究旨在开发并验证基于血细胞衍生炎症指数的可解释机器学习模型，用于识别结直肠腺瘤（colorectal adenoma, CRA）和结直肠癌（colorec
**摘要**
**目的** 结直肠肿瘤风险评估的无创方法仍然有限，尤其是在可解释性和临床适用性方面。本研究旨在开发并验证基于血细胞衍生炎症指数的可解释机器学习模型，用于识别结直肠腺瘤（colorectal adenoma, CRA）和结直肠癌（colorectal cancer, CRC）。
**患者与方法** 这项回顾性研究纳入了2017年1月至2022年4月期间来自广西医科大学第二附属医院的1301名参与者，包括487名健康对照（healthy controls, HC）、327例CRA患者和487例CRC患者。研究采用限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）分析评估炎症指数与结直肠肿瘤之间的关联。采用最小绝对收缩与选择算子回归和Boruta算法进行特征选择。应用并比较了五种机器学习算法：逻辑回归、支持向量机、k近邻、随机森林和极端梯度提升（extreme gradient boosting, XGB）。模型性能通过受试者工作特征分析、校准曲线和决策曲线分析进行评估。采用SHapley Additive exPlanations（SHAP）增强模型可解释性。
**结果** 八种血细胞衍生炎症指数在各组间存在显著差异，并表现出分期相关的改变。RCS分析揭示了炎症指数与结直肠肿瘤之间的剂量-反应关系。在五种算法中，XGB在验证队列中取得了最佳性能，识别CRC的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.928（95% CI, 0.900–0.957），识别CRA的AUC为0.829（95% CI, 0.777–0.880）。模型还表现出良好的校准性和临床净获益。SHAP分析确定血小板与淋巴细胞比率（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）为重要的共享预测因子，而血小板与中性粒细胞比率（platelet-to-neutrophil ratio, PNR）和系统性炎症聚合指数（aggregate index of systemic inflammation, AISI）分别对CRC和CRA的预测贡献更为突出。
**结论** 纳入血细胞衍生炎症指数的XGB模型展现出良好的判别能力和可解释性，经前瞻性和外部队列进一步验证后，可能作为结直肠肿瘤风险分层的无创辅助工具。
**关键词**：结直肠癌；炎症指数；机器学习；预测模型；SHAP
**基于血细胞衍生炎症指数的可解释机器学习模型在结直肠肿瘤识别中的应用：研究解读**
**一、研究背景与目的**
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球癌症负担的重要组成，也是癌症相关死亡的主要病因之一。CRC的预后高度依赖诊断时的分期，晚期患者的五年生存率仅约14%。大多数CRC经由明确的腺瘤-癌序列发展而来，其中结直肠腺瘤（colorectal adenoma, CRA）作为关键的癌前病变，为早期干预提供了重要窗口。因此，早期检出CRA和CRC对于改善临床结局至关重要。尽管结肠镜检查仍是结直肠肿瘤筛查的金标准，但其侵入性限制了大规模推广应用。粪便免疫化学检测虽接受度较好，但对癌前病变和早期疾病的敏感性不足40%。此外，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）和糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9, CA19-9）等肿瘤标志物主要用于CRC的治疗评估和疾病监测，在筛查中的应用价值受限于敏感度和特异度欠佳。
炎症日益被认为是结直肠癌发生和进展的核心驱动因素。在结直肠肿瘤微环境中，炎症细胞和介质可促进基因组不稳定、血管生成、免疫逃逸和转移。近年来，基于常规外周血参数衍生的炎症生物标志物，包括中性粒细胞与淋巴细胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、血小板与淋巴细胞比率（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）、淋巴细胞与单核细胞比率（lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR）、系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）和系统性炎症反应指数（systemic inflammation response index, SIRI），作为廉价且易获取的癌症相关系统性炎症指标受到越来越多的关注。然而，现有研究主要关注这些指标在已确诊CRC患者中的预后价值，关于其对结直肠肿瘤诊断价值的研究证据有限。此外，单个标志物的诊断效能不理想，报告显示NLR、LMR及其组合在CRC检测中的曲线下面积（area under the curve, AUC）仅为0.622–0.647。
传统统计方法可能不足以充分捕捉血细胞衍生炎症指数与结直肠肿瘤之间的复杂关系。机器学习（machine learning, ML）作为人工智能的一个子领域，利用数学算法识别数据中的模式并生成准确预测，为整合多维临床数据提供了灵活框架，在癌症诊断和风险评估中显示出相当大的潜力。然而，其临床应用常因可解释性有限而受阻。可解释人工智能方法，如SHapley Additive exPlanations（SHAP），可通过量化单个预测因子对模型输出的贡献来增强模型透明度。
基于上述背景，本研究旨在开发和评估基于血细胞衍生炎症标志物的可解释机器学习模型，用于识别CRC和CRA，以期为临床评估和风险分层提供实用参考。
**二、研究设计与方法概述**
该研究为单中心回顾性研究，连续纳入2017年1月至2022年4月期间在广西医科大学第二附属医院接受临床评估的个体。经筛选和倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）后，共1301名参与者纳入最终分析，包括487名健康对照（healthy controls, HC）、327例CRA和487例CRC。研究经医院医学伦理委员会批准，并遵循RECORD报告规范。
关键技术方法包括：采用限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）分析评估炎症指数与结直肠肿瘤的关联；采用最小绝对收缩与选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归和Boruta算法进行两步特征选择；构建并比较五种机器学习算法——逻辑回归（logistic regression, LR）、支持向量机（support vector machine, SVM）、k近邻（k-nearest neighbors, KNN）、随机森林（random forest, RF）和极端梯度提升（extreme gradient boosting, XGB）；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线、校准曲线和决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估模型性能；应用SHAP实现全局和局部可解释性分析。
**三、主要研究结果**
**3.1 基线特征与炎症指数的组间比较**
经筛选和PSM后，研究人群随机分为训练队列（N=911）和验证队列（N=390），比例为7:3。CRC组表现出更高的疾病负担特征，包括较低的身体质量指数（body mass index, BMI）、较高的CEA水平和更明显的系统性炎症特征。各炎症指数在HC、CRA和CRC三组间呈现显著差异。PLR和血小板与中性粒细胞比率（platelet-to-neutrophil ratio, PNR）从HC到CRA再到CRC呈进行性升高。相比之下，AISI、SII、SIRI和NLR在CRC组显著升高，而HC与CRA组之间无显著差异。LMR则呈现相反模式，在CRC组中显著降低。进一步的TNM分期分层显示，PLR、SII、SIRI、AISI和NLR随肿瘤进展而升高，尤其在晚期CRC中更为明显，而LMR随分期增加呈下降趋势。这些发现表明，部分炎症改变在腺瘤阶段已出现，而更广泛、更显著的系统性炎症失调主要与CRC相关。
**3.2 RCS分析结果**
经混杂因素调整后，RCS分析显示NLR、PLR和SII与CRC风险呈正向线性关联，而NMR、PNR、LMR、SIRI和AISI与CRC风险呈非线性关联。对于CRA，NMR、PLR和PNR与CRA风险呈线性关联，LMR和SIRI呈非线性关联，而NLR、SII和AISI未发现显著关联。这些结果揭示了炎症指数与结直肠肿瘤风险之间的剂量-反应关系并非简单的线性模式，部分指标的影响在不同水平上可能存在阈值或饱和效应。
**3.3 特征选择与模型开发**
在HC与CRC的比较中，LASSO筛选出14个特征，Boruta识别出16个特征，其中12个为两种方法共同保留的特征；在HC与CRA的比较中，LASSO筛选出9个特征，Boruta识别出13个特征，其中7个重叠特征。基于共同保留的特征，开发了五种机器学习模型。在训练集中，RF和XGB表现最佳，其中RF在两种分类任务中均显示接近完美的分类能力。然而，在验证集中，XGB取得了最优的判别性能：识别CRC的AUC为0.928（95% CI, 0.900–0.957），识别CRA的AUC为0.829（95% CI, 0.777–0.880），均高于RF及其他模型。校准曲线显示XGB和RF在校准性上优于LR、SVM和KNN。决策曲线分析显示，在广泛的阈值概率范围内，RF和XGB提供了更大的净获益。综合判别能力、校准性和临床净获益，XGB在验证集中显示出最优的整体性能平衡，被选为最终模型。
**3.4 SHAP可解释性分析**
SHAP分析揭示了不同模型中特征贡献的差异。在CRC模型中，除CEA和CA19-9外，PLR是最重要的炎症生物标志物，其后依次为LMR、血小板、BMI、PNR、白细胞、淋巴细胞、单核细胞、SII和NLR。较高的PLR值增加模型输出向CRC方向的预测，而较高的LMR和淋巴细胞值与较低的CRC预测概率相关。在CRA模型中，按重要性排序为CA19-9、CEA、年龄、单核细胞、PLR、LMR和AISI。值得注意的是，多项炎症标志物（包括单核细胞、PLR、LMR和AISI）被保留在最终模型中，表明炎症相关改变在腺瘤阶段已具有预测价值。SHAP依赖图进一步显示，这些炎症标志物对模型输出的影响呈非线性，而非简单的单调递增或递减。局部解释方面，瀑布图展示了个体层面的预测决策过程，例如一例CRC患者中，CEA（37.99 ng/mL）、CA19-9（58.36 U/mL）、血小板（352×10
9/L）和PLR（189.25）的联合升高共同推动预测评分从基线值0.500升至最终值0.991。总体而言，PLR是CRC和CRA预测中共有的关键炎症特征，而PNR与AISI分别对CRC和CRA的预测更具特异性，表明结直肠肿瘤发生过程中不同阶段的炎症特征组成存在差异。
**四、讨论总结与结论**
这项研究系统评估了八种血细胞衍生炎症指数与结直肠肿瘤的关联，并开发了可解释的机器学习模型。研究结果进一步支持系统性炎症失衡与结直肠肿瘤发生发展之间的关联，同时凸显了基于常规可用血细胞衍生炎症指数的机器学习模型在无创风险分层中的潜力。与既往研究相比，本研究将分析扩展到癌前病变和浸润癌两个阶段，发现血小板相关炎症激活可能在腺瘤阶段就已出现，而中性粒细胞和单核细胞介导的炎症活动在进展为浸润癌后变得更加突出。
讨论中特别指出，机器学习能够从高维、非线性的临床数据中提取复杂模式，相比常规统计方法在风险预测方面具有优势。LASSO与Boruta的联合使用可降低特征冗余并缓解多重共线性问题，增强模型稳健性。SHAP的应用增强了模型透明度和临床可接受性。局限性方面，研究属于单中心回顾性设计，可能存在选择偏倚；模型尚未在独立外部队列中验证；健康对照组未接受结肠镜检查，可能影响研究结果的代表性；分子亚型信息的缺乏限制了对炎症指数在不同生物学亚群中诊断价值的评估。
结论指出，血细胞衍生炎症指数在识别结直肠肿瘤方面显示出潜在的临床价值。基于这些炎症指数的机器学习模型可能有助于结直肠肿瘤的风险分层和临床决策。需要进一步的前瞻性多中心研究来验证其稳健性和临床实用性。
