《Journal of Inflammation Research》：Global Research Trends in Traditional Chinese Medicine for Diabetic Kidney Disease: A 20-Year Bibliometric Analysis
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**背景与目的** 糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）的全球负担持续攀升，已成为慢性肾衰竭的主要原因；然而，有效的治疗方案仍然有限。新出现的证据表明，中医药（traditional Chinese medicine, T
**背景与目的** 糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）的全球负担持续攀升，已成为慢性肾衰竭的主要原因；然而，有效的治疗方案仍然有限。新出现的证据表明，中医药（traditional Chinese medicine, TCM）可能为该病症提供新的治疗策略。然而，现有文献在所用具体中医药干预措施（如单味草药、复方制剂和植物化学提取物）以及各项研究报告的治疗结局方面存在显著异质性，且既往综述受限于对特定中药制剂或单一结局指标的狭窄关注，缺乏对整个研究领域的系统性概览。因此，为全面了解DKD中医药研究状况，本研究采用文献计量学方法系统性地描绘了该领域的现状、研究广度和发展趋势。
**患者与方法** 研究人员对Web of Science核心合集（Web of Science Core Collection）检索获得的1249篇文献进行了文献计量学分析，时间跨度覆盖二十年（2004-2024年）。为确保全面覆盖，检索策略对中医药研究进行了宽泛界定，纳入单味草药、复方制剂、植物化学组分、网络药理学方法、临床观察性研究和实验机制研究。研究人员使用CiteSpace和VOSviewer对数据进行分析，以可视化出版轨迹、作者/机构合作网络、关键词聚类和研究热点。重点关注领域包括主题变迁、方法学进展和临床转化挑战。
**结果** 系统性文献检索共获得1249篇合格出版物。在二十年研究期间，年度出版量呈现显著增长态势，于2022年达到峰值。在地理分布上，主要研究贡献来自东亚国家，尤其是中国，以及美国。定量分析确定了前10位高产出作者、领先期刊和高被引论文；此外，研究 delineated 了16个不同的引文聚类，并追踪了跨越七个主题类别的关键词演化。值得注意的是，2022年知识基础扩展、合作强度和出版产出均显著增加。该领域呈现出明显的跨学科特征，网络药理学（network pharmacology）已成为当代中医药研究的主导范式。突变检测分析进一步揭示，中医药与DKD研究的交汇聚焦于两个主要生物学过程：炎症通路和氧化应激机制。
**结论** 本研究首次对中医药在DKD治疗中应用的演化轨迹进行了系统性、定量化和可视化的记录，揭示了近年来该领域的显著加速发展。研究结果强调了跨学科合作的关键重要性以及加强全球研究伙伴关系的必要性。利用大数据时代的技术进步，网络药理学提供了一种整体的、基于系统的范式，为研究中医药及其作用机制提供了创新途径。三种民族药物种——蒙古黄芪（*Astragalus mongholicus* Bunge）、丹参（*Salvia miltiorrhiza* Bunge）和山茱萸（*Cornus officinalis* Siebold & Zucc.）——展现出作为DKD治疗生物活性化合物来源的潜力，并得到广泛历史临床应用的支持。
## 主体内容专业总结
### 研究背景与数据来源
本研究以Web of Science核心合集（WoSCC）为数据源，检索2004年1月1日至2024年7月24日期间与中医药（traditional Chinese medicine, TCM）和糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）相关的文献，共获得1249篇出版物，包括867篇原创研究论文和382篇综述，涉及86个国家/地区、1653个机构和5812位作者。文献纳入标准为：聚焦TCM与糖尿病肾病且具有全文信息、英文论文与综述、涉及人类受试者和实验动物的研究。排除标准为：与TCM和糖尿病肾病无关的研究，以及会议摘要、新闻、编辑评论等文献类型。分析工具包括CiteSpace（版本6.2.4R）和VOSviewer（版本1.6.19），分别用于共引分析、网络可视化和关键词共现分析；GraphPad Prism v8.0.2用于年度出版量和国家出版模式的可视化；Base R（版本4.3.1）用于原始数据与软件输出之间的合并与交叉验证。
### 中医药相关糖尿病肾病的研究现状
**年度出版量分布** 该领域研究可分为四个发展阶段：初始阶段（2004-2010年）年度出版量低于10篇；第二阶段（2011-2018年）从17篇稳步增长至64篇；随后进入快速增长期，2022年达到186篇的峰值；此后略有下降。总体上，该领域研究自2004年以来持续出版，显示出过去二十年间持续稳定的学术关注。
**国家/地区分布** 中国以816篇出版物（65.33%）位居首位，远超其他国家；印度（109篇，8.73%）和美国（104篇，8.33%）分列第二和第三位。中国在总被引频次（15,622次）方面同样领先，但篇均被引（19.14次）在排名前十的国家中仅列第九。美国拥有最高的篇均被引（53.84次）。国际合作网络分析显示，中国与印度、韩国、日本和美国之间存在密切合作，中国在出版量、被引频次和网络中心性（0.32）方面均处于领先地位。
**机构贡献** 高产出机构前十位中有九家来自中国，北京中医药大学以72篇出版物位居首位，中国中医科学院以56篇紧随其后。机构合作网络显示国内机构间合作广泛，但国内外机构间的合作相对有限。
**学科主题分布** 通过期刊双图叠加分析，识别出四条主要引用轨迹。分子生物学/遗传学、健康/护理/医学以及环境/毒理学/营养学类别的期刊主要被分子生物学/免疫学领域的期刊引用；同时，分子生物学/遗传学期刊也被心理学、教育学和社会科学领域的期刊频繁引用。
**来源期刊分布** 《Frontiers in Pharmacology》以88篇（7.05%）成为最高产期刊，其次为《Journal of Ethnopharmacology》（82篇，6.57%）、《Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine》（48篇，3.84%）等。在共被引期刊中，《Journal of Ethnopharmacology》排名第一（624次），其次为《Kidney International》（608次）和《Diabetes》（568次）。
**作者合作与共被引分析** 李平（Li Ping）以39篇出版物位居高产作者首位，其后为赵婷婷（15篇）、张浩军（12篇）等。作者共被引分析显示，被引超过50次的作者达146人，张L（136次）、王Y（115次）和李Y（107次）为最常被共引的学者。
**参考文献与共被引分析** 高被引文献中，《Clinical Journal of the American Society of Nephrology》发表的“Diabetic Kidney Disease: Challenges, Progress, and Possibilities”以44次共被引位居首位。共被引聚类分析识别出16个聚类。早期热点包括动物模型、吡哆胺、2型糖尿病等；中期热点涵盖Smad2/3、肾脏、地黄等；当前热点和新兴趋势包括糖尿病肾病、网络药理学、白细胞介素-6（interleukin-6）、植物疗法、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、铁死亡（ferroptosis）和中药。引用突变检测显示，2016年发表的“Review of Herbal Traditional Chinese Medicine for the Treatment of Diabetic Nephropathy”具有最强的引用突变，14篇参考文献仍处于突变状态。
**关键词分析** 高频关键词前五位为糖尿病肾病（409次）、氧化应激（396次）、炎症（223次）、表达（126次）和中医药（123次）。共现网络形成五个聚类：聚类1涉及醛糖还原酶、抗氧化活性、糖尿病并发症、糖基化终末产物、代谢综合征、肥胖等；聚类2涉及炎症、肾损伤、纤维化、凋亡、足细胞、核因子-κB（NF-kappa B）、SIRT1等；聚类3涵盖白蛋白尿、抗炎、流行病学、高血压、死亡率等临床主题；聚类4包括黄芪甲苷Ⅳ、小檗碱、肠道菌群、NLRP3炎症小体、肾纤维化、转化生长因子-β（TGF-beta）等；聚类5涉及糖基化终末产物、db/db小鼠、内皮细胞、NADPH氧化酶等。引用突变分析显示，“network pharmacology”具有最高的突变强度（10.06），反映出该方向日益增长的研究热度。
### 中医药与DKD的全球动态文献计量概览
**TCM与DKD研究的演化趋势** 该领域最早可追溯至2004年的探索性研究，2006年出现首项关于黄芪-当归药对保护大鼠糖尿病肾病进展的报告。2022年后出版量显著增加，可能与两方面因素有关：一是TCM治疗DKD有效证据的不断积累，二是2019年以来网络药理学数据库与在线分析资源的持续完善。此外，中国国务院发布的《“十四五”中医药发展规划》等国家政策进一步促进了研究活动的加速。
**国家贡献与影响** 中国凭借悠久的中医药应用历史、持续的政府资金支持和主要机构的贡献占据主导地位。然而，中国出版物的篇均被引（19.14次）在主要贡献国中排名靠后，与美国（53.84次）、意大利和澳大利亚相比存在差距。研究人员将这一差距归因于研究主题重叠、方法学质量不一致以及高影响力国际平台覆盖不足等因素，并建议通过加强国际合作、优化研究设计和引入先进方法学来提升全球影响力。
**作者贡献与影响** 领域内领军学者合作发表了多项具有影响力的研究。代表性研究将临床样本分析与实验验证相结合，系统阐明中医药复方治疗DKD的作用机制；体内外研究进一步明确了草药复方肾保护作用所涉及的信号通路。此外，网络药理学已成为重要研究方向，相关平台整合化学特性、ADME属性、治疗靶点、疾病关联和相互作用网络等多维信息，为连接中医药理论与现代药物发现提供了有价值的工具。
**主要研究团队的贡献与影响** 排名第一的中国-日本友好医院李平教授团队专注于网络药理学和多组学整合，从系统生物学层面解码中药复方“多组分、多靶点”特征。中国中医科学院聚焦经典方剂的临床验证和机制探索，如参芪活血方通过调节HIF-1α/HIF-2α平衡减轻肾小管铁死亡和上皮-间质转化，芪黄益肾方对cGAS/STING信号通路的调控作用。印度全印医学科学学院的贡献涵盖生物信息学分析和临床试验。当前合作网络分析表明，系统药理学与机制解析两种范式的协同潜力尚未充分开发。
### 民族植物药在糖尿病肾病中的传统应用
**黄芪（*Astragalus membranaceus* Fisch. Ex Bunge）** 黄芪是临床应用最广泛的补气药之一，首载于《神农本草经》，传统用于补气、利尿、改善循环。现代研究表明，其含有丰富的多糖、皂苷和类黄酮成分，特别是黄芪甲苷Ⅳ、毛蕊异黄酮、芒柄花素、山奈酚和槲皮素。黄芪甲苷Ⅳ通过调控AMPK、PI3K/Akt、NF-κB、cAMP/PKA和HIF-1α/HMOX1等多条信号通路发挥针对氧化应激、炎症、足细胞损伤和铁死亡的肾保护作用。黄芪多糖通过调节HMGB1/RAGE/TLR4信号级联减轻肾脏炎症和纤维化。方剂黄芪汤和糖肾宁等含黄芪复方在临床中显示出改善肾功能和蛋白尿相关指标的疗效。
**丹参（*Salvia miltiorrhiza* Bunge）** 丹参传统用于活血化瘀。《辨证录》记载的二丹汤用于消渴症。在DKD治疗中，丹参是处方频率仅次于黄芪的高频草药，其剂量依赖性的降糖活性已被报道。现代药理学研究鉴定出脂溶性丹参酮类和水溶性酚酸类为主要活性成分，具有抗炎、抗氧化和抗纤维化特性。丹参多酚酸B通过激活PPARγ、上调PTEN并抑制PI3K/Akt信号减轻肾纤维化；丹参酮ⅡA通过调控Txnip/Nlrp3炎症小体通路抑制肾小球内皮细胞焦亡并减轻氧化应激。荟萃分析显示含丹参制剂能显著改善肾功能和蛋白尿指标，降低CRP、TNF-α和IL-6水平。
**山茱萸（*Cornus officinalis* Siebold & Zucc.）** 山茱萸传统用于补益肝肾，《金匮要略》中肾气丸含山茱萸用于消渴伴多尿。现代研究发现其含有环烯醚萜苷类（莫诺苷、马钱苷、山茱萸新苷）、鞣质和类黄酮，具有降糖、抗炎、抗氧化和调节自噬活性。统计表明山茱萸是DKD方剂中的高频药材。莫诺苷通过抑制AGE-RAGE信号通路降低血糖并减轻蛋白尿；山茱萸新苷显著降低空腹血糖，减轻肾纤维化和病理损伤。六味地黄丸、肾气地黄汤和左归丸等含山茱萸复方已被证明能显著改善DKD患者的肾功能并减少蛋白尿。
### 主题洞见与新兴研究前沿
**糖尿病肾病** 关键词共现和聚类分析表明，氧化应激、炎症损伤、足细胞功能障碍和肾纤维化构成该领域的主要研究方向。持续性高血糖促进活性氧（ROS）过度产生并激活TGF-β1/Smad、NF-κB和NLRP3炎症小体信号通路，加速炎症细胞因子释放和细胞外基质沉积。Nrf2/NF-κB轴已成为DKD管理的重要治疗靶点。中医药凭借其多组分、多靶点的治疗特征日益受到关注。整合TCM与传统降糖疗法及肾素-血管紧张素系统阻断可有效减少蛋白尿、延缓肾功能下降并改善氧化应激和炎症反应。黄芪甲苷Ⅳ通过TGF-β1/Smad通路减轻肾纤维化，通过NF-κB通路保护足细胞功能；人参皂苷Rg1和Rb1发挥抗炎、抗氧化、抗纤维化、抗凋亡和抗焦亡作用；丹参及其活性成分可调节氧化应激、炎症、自噬和纤维化。
**网络药理学** 网络药理学是该领域最活跃的新兴研究热点之一。该概念由Andrew L. Hopkins于2008年首次提出，强调从生物网络角度理解复杂的疾病-药物相互作用。这一范式与中医药整体哲学和多组分协同特性高度契合。自2012年以来，网络药理学在中医药研究中的应用迅速扩展。Li等人建立了整合口服生物利用度筛选、靶点预测和网络分析的 analytical 框架，为中药复方机制研究奠定了基础。机器学习算法、生物信息学分析和分子对接技术已被广泛应用于靶点识别和相互作用网络构建。TCMSP、GeneCards、DisGeNET、OMIM和SwissTargetPrediction等数据库的进展进一步推动了DKD相关网络药理学研究。然而，该领域仍面临数据库不完整、实验验证不足和质量控制标准不一致等挑战。
**炎症** 炎症在DKD发生和进展中发挥核心作用。高血糖刺激系膜细胞、足细胞和肾小管上皮细胞释放IL-1β、IL-6、TNF-α和MCP-1等促炎介质，促进免疫细胞募集并破坏肾脏微环境。NF-κB、JAK/STAT和NLRP3炎症小体通路在DKD进展中的炎症放大过程中起关键作用。持续炎症激活促进巨噬细胞浸润、细胞外基质沉积和肾小管上皮转分化，最终导致肾纤维化。中医药在DKD治疗中展现出多靶点抗炎特性：丹参中的丹酚酸B和丹参酮ⅡA通过调节PI3K/Akt/NF-κB通路抑制肾脏炎症；雷公藤甲素通过抑制NLRP3炎症小体激活减轻足细胞损伤；黄芪甲苷Ⅳ通过调节Klotho和NF-κB/NLRP3通路减轻足细胞损伤。
**氧化应激** 氧化应激是DKD的另一主要研究焦点。慢性高血糖诱导线粒体电子传递功能障碍、黄嘌呤氧化酶激活和蛋白激酶C过度激活，导致ROS积累并损伤肾小球内皮细胞、系膜细胞和肾小管上皮细胞。ROS激活PKC、MAPK和AGEs/RAGE等多条下游通路，增强AP-1和NF-κB介导的炎症反应，形成持续的氧化-炎症反馈循环。同时，Nrf2依赖性抗氧化防御系统（包括HO-1、SOD和NQO1）在DKD中受到抑制，导致氧化还原失衡。中医药通过多途径靶向ROS产生和抗氧化防御系统提供治疗策略：丹参中的丹参酮降低ROS和MDA水平并恢复SOD活性；黄芪甲苷Ⅳ通过激活Nrf2-ARE/TFAM轴减轻线粒体氧化应激；山茱萸总三萜通过降低MDA水平并增强CAT和SOD活性减轻氧化负担。
### 优势与局限性
本研究的优势在于整合了知识图谱、关键词共现分析、聚类分析和共被引网络分析，相对于传统叙述性综述提供了更客观、定量的领域知识框架、演化轨迹和新兴前沿的描绘。然而，研究人员坦诚指出TCM-DKD研究中存在的若干局限性和争议：临床试验方法学质量参差不齐，存在样本量小、随访时间短、盲法缺失和结局指标不一致等问题；中药复方的药理学复杂性对质量控制、标准化和可重复性构成重大障碍；草药-药物相互作用、某些植物成分的肾毒性潜力和长期安全性数据缺乏等问题未得到充分解决；TCM整体辨证体系与循证医学还原论范式之间的兼容性存在持续学术争论。此外，本研究自身的方法学局限性包括：数据来源仅限于WoSCC，可能排除了部分区域研究和非英文出版物；作者姓名和机构归属记录的差异可能引入合作网络分析偏差；关键词提取策略和参数设置的差异可能影响结果的稳定性。
### 结论与展望
本研究通过定量和可视化方法对TCM干预DKD的研究进行了文献计量学分析。研究显示，TCM治疗DKD已形成多学科前沿，分子生物学、生物学和免疫学领域的期刊表现尤为突出。过去二十年中，该领域从小型团队合作演变为深度跨学科合作，近五年加速明显。在出版量方面，中国在学者、机构和资助方中均居全球首位，但篇均被引和国际合作网络方面落后于美国。未来研究应优先建立广泛的跨学科伙伴关系。《Frontiers in Pharmacology》和《Journal of Ethnopharmacology》在学术社区中占据突出地位。自2022年以来，受数据库资源持续扩展驱动，网络药理学经历了爆发式增长。炎症反应和氧化应激等机制可能有助于阐明TCM治疗DKD的疗效。黄芪、丹参和山茱萸三种药用植物的治疗价值正结合其传统临床应用经验被积极探索，为从这些植物中开发生物活性化合物提供了潜在途径。总体而言，本研究为DKD的未来机制研究、临床评估和药物开发提供了有价值的参考。
