白细胞介素-6在急性心肌梗死中冠状动脉内与外周静脉的差异及其预后价值：一项前瞻性单中心研究

《Life》：Effectiveness of High-Intensity Electromagnetic Stimulation Delivered by the Super Inductive System Combined with Therapeutic Exercise and Health Education in Lateral Epicondylalgia: Study Protocol for a Multicenter Randomized Controlled Trial

　　

（1）背景：白细胞介素-6（IL₆）将先天免疫激活与急性心肌梗死（AMI）后的心肌损伤和不良结局联系起来，然而冠状动脉局部与外周循环IL₆之间的关系及其预后价值仍不清楚。（2）方法：这项前瞻性单中心研究旨在比较AMI患者冠状动脉内与外周静脉的IL₆及其他炎症生物标志物，纳入83例连续接受冠状动脉造影的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）或非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者。在血运重建前获取配对的冠状动脉内和外周静脉样本，检测IL₆、C反应蛋白（CRP）和铁蛋白，并与左心室射血分数（LVEF）、N末端前脑钠肽（NT-proBNP）和30天复合终点（死亡或心力衰竭住院）进行相关性分析。（3）结果：86.7%的患者外周静脉IL₆超过冠状动脉内水平（p < 0.001），且STEMI患者的外周IL₆及静脉-冠状动脉差值高于NSTEMI患者。两个部位的IL₆均与LVEF呈负相关，与NT-proBNP和肌钙蛋白I呈正相关。达到复合终点（10.8%）的患者IL₆和CRP显著升高。ROC分析显示冠状动脉内和外周IL₆对终点具有区分能力。（4）结论：冠状动脉内和外周IL₆与AMI的梗死表型、心室功能障碍和短期结局相关，支持其作为早期预后生物标志物的作用。

急性心肌梗死（AMI）仍是全球发病率和死亡率的主要原因之一，尽管再灌注策略和二级预防已取得显著进展。除冠状动脉闭塞本身外，心肌损伤程度及后续临床结局在很大程度上受缺血再灌注触发的炎症反应影响。越来越多的证据表明，炎症不仅仅是心肌坏死的后果，而是主动参与梗死扩展、不良心室重构和心力衰竭的发生发展。白细胞介素-6（IL₆）是连接先天免疫激活与心肌损伤及全身炎症反应的核心细胞因子，在梗死心肌中快速升高，并参与白细胞募集、急性期反应激活、内皮功能障碍及细胞外基质重构调节。既往研究已证实，循环IL₆浓度升高与较大梗死面积、左室收缩功能降低及AMI后不良心血管事件风险增加相关。然而，冠状动脉局部炎症活动与外周循环炎症水平之间的关系，以及局部IL₆是否能提供超越外周炎症评估的预后信息，仍不清楚。冠状动脉内血液可能更直接反映斑块破裂和心肌缺血部位的炎症微环境，但既往仅有少数研究探讨AMI急性期冠状动脉内细胞因子谱，且局部与全身炎症反应的关系尚未完全阐明。为此，研究人员设计了一项前瞻性单中心研究，旨在通过同时采集AMI患者的外周静脉血和冠状动脉内动脉血，比较IL₆及其他炎症生物标志物在两个血管区室的浓度差异，并评估其与左心室射血分数（LVEF）、N末端前脑钠肽（NT-proBNP）及30天主要不良心血管事件（死亡或心力衰竭住院）的关系，从而明确局部和全身炎症在心肌梗死早期阶段的预后意义。

该研究在罗马尼亚布加勒斯特Elias大学急诊医院开展，连续纳入83例AMI患者（65例STEMI，18例NSTEMI），所有患者均接受冠状动脉造影，并按临床指征进行经皮冠状动脉介入治疗。在血运重建前，从罪犯病变近端冠状动脉口获取冠状动脉内血液，同时经标准静脉穿刺获取外周静脉血，配对检测IL₆、C反应蛋白（CRP）和铁蛋白。所有患者于入院24小时内接受经胸超声心动图检查，采用改良Simpson双平面法计算LVEF。随访30天，记录全因死亡和心力衰竭住院的复合终点。该研究为观察性设计，未构建多变量预测模型，以避免过拟合。

研究结果显示：在83例患者中，外周静脉IL₆浓度在72例（86.7%）中高于冠状动脉内浓度，配对比较差异具有统计学意义（p < 0.001）。STEMI患者的外周IL₆浓度及静脉-冠状动脉IL₆梯度均显著高于NSTEMI患者，而冠状动脉内IL₆的组间差异未达统计学意义。IL₆与临床及心脏参数的相关性分析显示，冠状动脉内和外周静脉IL₆均与肌钙蛋白I、NT-proBNP呈正相关，与LVEF呈负相关；其中外周静脉IL₆与肌钙蛋白I的相关系数略高。30天随访期间，共9例（10.8%）患者发生复合终点事件。发生事件的患者在冠状动脉内和外周静脉IL₆浓度均显著高于无事件者，CRP也呈现类似模式，而静脉-冠状动脉IL₆梯度与事件无关。探索性受试者工作特征（ROC）分析显示，冠状动脉内IL₆（AUC 0.982；95% CI 0.955–1.000）和外周静脉IL₆（AUC 0.967；95% CI 0.921–1.000）均能良好区分30天复合终点，但基于Youden指数确定的阈值经内部验证后存在乐观偏倚，应视为探索性结果，需在独立队列中验证。

讨论部分指出，本研究中外周IL₆高于冠状动脉内水平，与既往部分研究结果相反。这可能与采血时间、罪犯血管取样位置以及AMI炎症反应的动态性有关。IL₆与LVEF降低及NT-proBNP升高显著相关，支持其与心肌损伤程度和心室功能障碍相关。30天不良事件患者IL₆显著升高，与SOLID-TIMI 52等研究结果一致。然而，IL₆可能并非直接致病因素，而更多是反映炎症负荷和合并症负担的标志物。近期ZEUS试验显示，针对IL₆通路的ziltivekimab虽有效降低IL₆和高敏C反应蛋白，但并未减少主要不良心血管事件，提示循环炎症通路的调节不一定转化为临床获益，也凸显了炎症生物标志物与心血管结局之间关系的复杂性。本研究存在样本量小、事件数少、随访时间短、单中心设计、未采集冠状静脉血及缺乏连续采样等局限，因此结果应视为假设生成性质。

研究结论为：在急性心肌梗死患者中，IL₆浓度与梗死表型、心室功能障碍和30天不良临床结局密切相关。冠状动脉内和外周IL₆均显示出潜在的预后相关性，而静脉-冠状动脉梯度本身与临床终点无关。这些发现不支持目前将IL₆用于常规诊断或风险分层，但为IL₆作为AMI早期炎症生物标志物的生物学和预后意义以及血管采样部位的重要性提供了假设生成证据，支持在更大规模的前瞻性多中心队列中进一步研究IL₆，并验证临床相关阈值。